Der Annex 21 | Q&A | Interview mit dem Experte Rico Schulze

Sie möchten Arzneimittel- und Wirkstoff-Importe richtig managen?

• Der neue GMP Anhang 21 ist am 21.08.2022 in Kraft getreten
• Die pharmazeutischen Lieferketten sind rund um den Globus verstrickt
• Wie kann dennoch gewährleistet werden, dass in Drittländern hergestellte Arzneimittel und Wirkstoffe die europäischen Standards erfüllen?

Welche regulatorischen Vorgaben sind für die Einfuhr von Arzneimittel und Wirkstoffe nach Deutschland maßgebend?

Die Experten Ruven Brandes (RB) und Rico Schulze (RS), Sächsisches Staatsministerium für Soziales und Gesellschaftlichen Zusammenhalt, diskutieren die Anforderungen des Annex 21. Dieses Gespräch resultiert aus dem Live-Podcast auf der 28. GMP-Konferenz in Mainz. Diese und weitere Podcast Folgen finden Sie hier.

Ruven Brandes: Heute sprechen wir über die Einfuhr von Arzneimitteln, also den Import, und dabei insbesondere über den neuen Annex 21, der seit August 2022 in Kraft ist. Ich habe ein wenig recherchiert und festgestellt, dass er bereits 2016 erstmals diskutiert wurde. Der erste Entwurf stammt aus dem Jahr 2020, und es hat noch eine Weile gedauert, bis er jetzt „GO LIVE“ gegangen ist. Da stellt sich mir die Frage: Warum wird dieser Annex 21 überhaupt benötigt?

Rico Schulze: Das kann ich dir nicht beantworten. Es ist sehr schwierig. (Frage an das Publikum: Wer hat das Dokument schon einmal gelesen und kennt sich damit aus? Doch ein paar.). Vielleicht könnten wir hier im Raum abstimmen, wer von denjenigen, die den Annex gelesen haben, der Meinung ist, dass er notwendig war? Immerhin eine Person, die sich damit auseinandergesetzt hat. Ich möchte das keineswegs ins Lächerliche ziehen, denn dieser Annex ist genauso wichtig wie alle anderen Anhänge des GMP-Leitfadens. Und er enthält sicherlich an der ein oder anderen Stelle interessante Informationen.

Das Ganze scheint vielleicht ein wenig vom Pech verfolgt zu sein, wenn man bedenkt, wie lange das schon läuft. Du erinnerst dich vielleicht an das erste Konzeptpapier zum Annex 21. Wenn du dir das jetzt noch einmal vorstellst und dich daran erinnerst, was damals einer der Hauptpunkte war, die geregelt werden sollten, dann wirst du beim Lesen des Annex 21 sofort bemerken, dass genau dieser Punkt dort nicht mehr auftaucht. Der wesentliche Punkt damals im Konzeptpapier war, wie mit den sogenannten fiskalischen Importen umgegangen werden soll, die heute als fiskalische Transaktionen bezeichnet werden, da es keine tatsächlichen Importe sind. Wenn du dir den Annex 21 anschaust, wirst du dazu nichts mehr finden. Es ist nicht mehr enthalten.

RB: Richtig, es geht nur noch um das physische Importieren, und das Wort „physisch“ wird oft betont. Aber eine andere Frage stellt sich: Das musste ja bereits vorher geregelt gewesen sein. Es gab keine Rechtslücke, zumindest nicht in dieser Form in Deutschland. Es muss immer andere Gesetzgebung geben, die darauf abzielt, diese Rechtslücke zu schließen, oder?

RS: Ja und nein. In Deutschland haben wir natürlich vieles geregelt, aber es gibt auch immer Interpretationsspielraum. Und verschiedene deutsche Behörden nutzen diesen Interpretationsspielraum jeweils unterschiedlich.

Mir ist bei der Frage nach der Erlaubnispflicht für den physischen Import, speziell für den „site of physical importation“, aufgefallen, dass ich das in Sachsen vergleichsweise liberal gesehen habe. Ich habe immer gesagt, dass derjenige, der einführt, eine Einfuhrerlaubnis haben muss, egal wo er das tut, also ob er über den Flughafen in Leipzig einführt oder über Amsterdam. Solange er eine Einfuhrerlaubnis hat, ist alles gut. Andere deutsche Behörden haben das jedoch anders gesehen, und sie hatten auch gute Gründe dafür, warum sie das anders gesehen haben. An dieser Stelle enthält der Annex 21 aus meiner Sicht zumindest eine Klarstellung: Dort, wo eingeführt wird, wo sich tatsächlich diese „side“ befindet, wo sich diese Betriebsstätte befindet, braucht es tatsächlich eine Einfuhrerlaubnis. Und das sorgt dann schon einmal an dieser Stelle aus meiner Sicht für etwas mehr Klarheit, als wir das bisher hatten.

RB: Also, heißt das, es war damals tatsächlich nicht geregelt oder nicht sauber geregelt?

RS: Nicht sauber geregelt, meiner Meinung nach. Also so geregelt, dass man es durchaus unterschiedlich interpretieren konnte. Wir haben in Sachsen die Richtlinie 2001/83 zugrunde gelegt. Ich möchte das vielleicht an einem Beispiel illustrieren: Ein Unternehmen mit Sitz in Zypern führt Arzneimittel von außerhalb der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft hier nach Europa ein. Das Unternehmen erhält natürlich eine Einfuhrerlaubnis, die ihm die zypriotische Behörde erteilt hat. Jetzt nutzte es damals einen Transportdienstleister mit Sitz in Sachsen, der über den Flughafen in Leipzig eingeführt hat. Das hat uns damals nicht groß interessiert. Wir hätten es wahrscheinlich auch gar nicht mitbekommen. Das lief einfach so durch. Es war für uns rechtlich alles sauber geregelt, weil es eine Einfuhrerlaubnis gab. Jetzt durfte der Flieger irgendwann nicht mehr in Leipzig landen, wegen einem Nachtflugverbot oder es war eventuell Nebel. Der wurde also umgeleitet und landete auf einem anderen Flughafen in Deutschland, wo es eine andere zuständige Behörde und einen anderen zuständigen Zollbeamten gab. Der Zollbeamte stellte dann plötzlich die Frage: „Ja, wie ist denn das jetzt mit der Einfuhrerlaubnis aus Zypern? Kann der da über den Flughafen in Frankfurt, München, was weiß ich, einführen?“ Und da kam dann die Diskussion mit der örtlich zuständigen Behörde auf, und die sagten dann: „Ne, ne, also die zypriotische Einfuhrerlaubnis, die nützt an der Stelle nichts, weil der Ort der körperlichen Einfuhr ja in München war, beispielsweise.“ Also das haben dann unterschiedliche deutsche Behörden jeweils anders gesehen, und zumindest was diese Fragestellung angeht, bringt uns jetzt der Annex 21 tatsächlich ein Mehr an Verlässlichkeit. Da steht nämlich drin, dass der Ort der physischen Einfuhr von einer Einfuhrerlaubnis erfasst sein muss.

RB: Okay, dann haben wir das ja schon mal zumindest regulatorisch geklärt. Wir wissen jetzt, dass wir ein bisschen mehr Klarheit haben, nicht vollständig. Ich habe mir dann noch eine Frage gestellt: Warum hat man denn nicht gleich die Wirkstoffe vielleicht mit einbezogen? Eigentlich, weil es dort ja auch immer Probleme gibt, wie die Einfuhr von Wirkstoffen aus Drittstaaten. Da gibt es ja diverse Möglichkeiten, um hintenrum in die EU einzuführen. So, Stichwort Holland, da ist ja das beste Beispiel dafür, der Hafen in Rotterdam. Und warum hat man das nicht mitgenommen? Kannst du dir vorstellen, warum man da die Wirkstoffe explizit ausgeschlossen hat?

RS: Das ist eine Frage, die ich dir nicht wirklich kompetent beantworten kann.

RB: Aber du siehst auch, dass da noch eine gewisse Regelungsklarheit eigentlich herbeigeführt werden müsste, oder?

RS: Gerade uns in Deutschland trifft das ja ganz entscheidend, weil wir ja nicht nur Herstellungs- und Einfuhrerlaubnis für Arzneimittel kennen, sondern weil hier in Deutschland natürlich auch die Herstellung und die Einfuhr bestimmter Wirkstoffe erlaubnispflichtig ist. Das sind die sogenannten MTMG-Wirkstoffe (mikrobiologisch, tierisch oder menschlicher Herkunft oder gentechnologisch hergestellt). Wenn die aus dem Nicht-EU-Ausland eingeführt werden sollen, braucht es dafür eine Einfuhrerlaubnis. Und dieselbe Frage können wir uns auch stellen in Bezug auf sterile Wirkstoffe, die nicht MTMG sind. Da gibt es beinahe Konsens zwischen den deutschen Überwachungsbehörden, dass die Sterilisation dieser Wirkstoffe der erste Schritt der Arzneimittelherstellung ist und demzufolge eigentlich auch da eine Regelung getroffen werden sollte. Auf europäischer Ebene hat man das nicht hinbekommen, sodass es zumindest im Zusammenhang mit Wirkstoffen weiterhin bei der hoffentlich gescheiten Interpretation geltenden Rechts bleibt.

RB: Also können wir es nicht abschließend klären. Da ist aber noch mal ein Stück weit Regelungsbedarf, der jetzt noch nicht geklärt ist. Schade eigentlich. Also Pharmaunternehmen haben da wirklich Probleme mit. Ja, also, wie kriege ich meinen Wirkstoff wirklich sauber in die EU? Muss der Hersteller denn auch auditiert werden, mit dem Importverhalten? Also, das ist wirklich eine schwierige Rechtslage.

RS: Also, zumindest wenn wir dann die unterschiedlichen Mitgliedstaaten der Europäischen Union vergleichen: Wie wird das zugrunde liegende europäische Recht interpretiert von der niederländischen Behörde, von den deutschen Behörden, von anderen zuständigen Behörden in anderen Mitgliedstaaten?

RB: Naja, aber das kann ja nicht sein, dass ich das in Rotterdam da irgendwie 24 Stunden liegen lasse und dann ist es auf einmal ein EU-Wirkstoff.

RS: Das sehe ich genauso wie du, aber dieses Problem haben wir, glaube ich, an vielen Stellen. Da brauchen wir gar nicht über die Einfuhr von Wirkstoffen sprechen. Das finden wir an vielen anderen Stellen in ganz ähnlicher Art und Weise. Da kannst du dir aus dem Arzneimittelrecht das heraussuchen, was du willst. Du wirst immer Unterschiede zwischen den Mitgliedstaaten finden, auch wenn man zumindest auf offizieller Ebene behauptet, dass diese in der Praxis eigentlich gar nicht existieren.

RB: Beim weiteren Durchlesen habe ich mir auch die Frage gestellt, was ich sehr interessant finde. Also, die Arzneimittel, die jetzt importiert werden, um weitervertrieben zu werden, aber nicht in irgendeiner Form in den Verkehr gelangen, fallen jetzt nicht darunter, wenn ich das richtig interpretiert habe. Wo werden die denn eigentlich geregelt?

RS: Also, „Export only“, oder was meinst du?

RB: Ja, genau.

RS: Also das, was eingeführt wird, um dann später wieder exportiert zu werden?

RB: Genau, denn darüber habe ich in meiner Recherche überhaupt nichts gefunden.

RS: Meiner Meinung nach muss dieser Fall in europäischen EU- oder EWR-Dokumenten überhaupt nicht geregelt werden, da diese Produkte nicht für den Markt im EWR bestimmt sind. Hier greift meiner Ansicht nach das Recht des jeweiligen Staates, in dem diese Produkte letztendlich exportiert werden sollen, auch wenn wir nur eine Zwischenstation sind. Aber das geschieht ja nicht im luftleeren Raum. Wer Arzneimittel in Deutschland lagert, auch mit dem Ziel, diese Produkte dann wieder zu exportieren, muss diese Tätigkeit natürlich der zuständigen deutschen Überwachungsbehörde anzeigen und wird auch überwacht. Es gibt ausreichend Rechtsgrundlagen, Dokumente aus dem Bereich des Arzneimittelrechts und Leitlinien, die dieser Überwachung zugrunde liegen.

RB: Okay, jetzt wird in diesem dreiseitigen Papier viel über die Organisation und Betriebsstätte gesprochen. Also, was ist diese Betriebsstätte eigentlich? Sie wird ein bisschen definiert. Und es wurden grundlegende Anforderungen definiert. Was würdest du sagen, sind die wichtigsten Anforderungen, die du herausgelesen hast? Was sind die wichtigsten Anforderungen an diese neue Betriebsstätte?

RS: Sprechen wir zunächst einmal nur über die Räumlichkeiten, Ruven?

RB: Ja, allgemein auch. Von mir aus auch gerne über die gesamte Organisation, die damit in Zusammenhang steht und die im Dokument immer wieder erwähnt wird.

RS: Wenn ich mir dieses dreiseitige Dokument anschaue, finde ich an vielen Stellen Aussagen, bei denen ich sage: Okay, das passt, das ist korrekt, so kann man das regeln, aber das ist bereits an anderer Stelle geregelt.

RB: Das sehe ich genauso. Es steht eigentlich nichts Neues drin, was dort erwähnt wird.

RS: Außerdem, wie ich gerade eben schon erwähnt habe, gibt es aus meiner Sicht eigentlich nur ein Kapitel in dem Annex 21, das tatsächlich Informationen und Festlegungen enthält, die in solcher Klarheit vielleicht in anderen Dokumenten bisher nicht zu finden sind. Also, was die Räumlichkeiten angeht, ist alles klar. Dass die Ware, die eingeführt wird, noch nicht freigegeben sein darf und sich noch nicht im freigegebenen Bestand befinden darf, das ist uns alles bekannt, das ist klar. Dass am Ende des Dokuments Aussagen zum Umgang mit Reklamationen, Rückrufen und Arzneimittelrisiken gemacht werden, ist schön, aber eigentlich nur eine Wiederholung dessen, was wir bereits an anderer Stelle im Leitfaden finden. So, jetzt habe ich dich lange genug auf die Folter gespannt. Für mich relevant ist das Kapitel 5.1. Dort geht es um die Dokumentation und es wird tatsächlich klar und deutlich gesagt, welche Dokumente den Sachkundigen Personen bei der Freigabe vorliegen müssen. Es müssen alle Dokumente vorhanden sein, die die Chargenherstellung und die Prüfung der Charge betreffen.

RB: Aber das ist wieder unspezifisch.

RS: Es wird auch erwähnt, und das habe ich bisher in solch einer Klarheit noch nirgendwo gelesen, dass die sachkundige Person oder der Hersteller nicht alle Dokumente im Rahmen der Freigabe einer konkreten Charge lesen muss. Stattdessen muss innerhalb des Qualitätssicherungssystems risikoorientiert festgelegt werden, wie häufig eine umfassende Prüfung der Dokumentation erfolgen soll. Zudem muss im Rahmen des Qualitäts- und Risikomanagementsystems erklärt werden können, warum diese Festlegung getroffen wurde. Es reicht also nicht aus, sich lediglich auf Zertifikate des Herstellers im Drittstaat zu beziehen. Meines Erachtens habe ich diese Informationen bisher an keiner anderen Stelle des Leitfadens gefunden. Und auch dieser vergleichsweise flexible Ansatz ist bemerkenswert. Es ist nicht erforderlich, bei jeder Chargenfreigabe alle Dokumente zu prüfen. Es genügt, die wesentlichen Dokumente zu überprüfen, und es muss lediglich festgelegt sein, wie häufig eine umfassende Prüfung durchgeführt wird. Das sehe ich als äußerst wichtige Informationen aus diesem Annex.

RB: Die Rolle der Sachkundigen Person/QP wird in diesem Dokument deutlich aufgewertet und es wird auch immer wieder auf den Annex 16 verwiesen. Was ist deiner Meinung nach der Hintergrund dieser Verbindung? Ich persönlich verstehe den Zusammenhang nicht ganz.

RS: Also, vielleicht muss man an dieser Stelle etwas weiter ausholen. Der Annex 21 gibt am Anfang an, welche Schritte tatsächlich wesentlich sind im Rahmen der Einfuhr von Arzneimitteln. Es werden insgesamt drei verschiedene Schritte genannt. Schritt 1 ist die physische Einfuhr. Dann folgt als zweiter Schritt, was im englischen Original als „custom clearance“ bezeichnet wird, also die zollrechtliche Abfertigung. Und schließlich kommt der dritte Schritt, den wir bereits kennen, da er bereits im europäischen Recht verankert ist. Dabei handelt es sich um die Freigabe oder Zertifizierung durch die sachkundige Person. Bei der Einfuhr ist dies essenziell, unabhängig davon, ob eine verantwortliche Person im Drittstaat eine Art Freigabe vorgenommen hat. Jedes Produkt, jedes Arzneimittel, das eingeführt wird, muss für die Europäische Union bzw. den EWR erneut freigegeben werden. Das ist die entscheidende Aufgabe. Ich denke, man erwähnt dies an dieser Stelle mehrfach und ausdrücklich, weil es für die Einfuhr von Arzneimitteln, die im Drittstaat hergestellt wurden, der entscheidende Produktionsschritt hier in der Europäischen Union ist. Ohne eine Zertifizierung durch die sachkundige Person funktioniert nichts. Das Produkt kann ohne QP-Zertifizierung nur wieder exportiert werden. Es kann hier nicht in den Verkehr gebracht werden. Ich glaube, dass man dies noch einmal im Annex 21 so betont hat, weil es einfach von großer Bedeutung ist.

RB: Dies deutet auch darauf hin, dass man dem Land, aus dem man die Einfuhr vornimmt, nicht zu hundert Prozent vertraut. Zwar sollen sie nach den GMP-EU-Richtlinien produzieren, aber letztendlich ist der Schwellenwert nicht so klar, dass man darauf vertrauen kann. Deshalb wird hier noch einmal ausdrücklich betont, dass man die Produkte nochmals einer gründlichen Prüfung unterzieht und anschließend die Freigabe erteilt.

RS: Also, ich habe bereits einige Inspektionen im Drittstaat durchgeführt. Ich habe das glaube ich im Rahmen verschiedener anderer GMP-Konferenzen immer mal wieder erwähnt. Man meldet sich relativ lange im Voraus an. Ich weiß jedoch nicht, ob man dort wirklich ein realistisches Bild erhält oder ob man nur das zu sehen bekommt, was einem gezeigt werden soll. Daher ist meiner Meinung nach dieses grundsätzliche Misstrauen durchaus gerechtfertigt. Das führt dann eben auch dazu, dass man der Prüfung im Drittstaat nicht vertraut. Das hat man bisher auch nicht getan, also auch nicht, bevor der Annex 21 existierte. Das hat man nur in verschiedenen wenigen Ausnahmefällen gemacht. Grundsätzlich hat man gesagt: Die Prüfung muss hier nochmals wiederholt werden, das sogenannte „Importation Testing“. Und dann gibt es vielleicht noch einen weiteren Punkt, der im Annex 21 neu hinzugekommen ist. Im „Product Quality Review“, am Jahresende oder in regelmäßigen Abständen, soll jetzt derjenige, der als sachkundige Person beschäftigt ist, diese Überprüfung durchführen. Es wird nun auch erwähnt, dass man die Angaben in den „Certificates of Analysis“ des Herstellers aus dem Drittstaat mit den Ergebnissen des Einfuhrtests abgleichen soll. Dieser Abgleich soll im Rahmen des PQR erfolgen. Wenn dabei Abweichungen oder Trends festgestellt werden, soll die sachkundige Person, die den PQR erstellt, nach den Gründen suchen. Warum ist das so? Worin liegt die Ursache? Und was muss möglicherweise unternommen werden, um dies zukünftig zu verhindern, auszuschließen oder zu minimieren?

RB: Aber dann hat die Sachkundige Person/QP doch relativ viele zusätzliche Aufgaben erhalten, verglichen mit früher, während dieser Zeit. So habe ich das zumindest interpretiert. Deshalb habe ich mich auch gefragt: In dem einen Abschnitt gibt es ja die Möglichkeit, zwei verschiedene sachkundige Personen zu haben. Derjenige, der für die Freigabe verantwortlich ist, muss nicht zwangsläufig die grundlegende sachkundige Person sein, und so weiter.

RS: Aber das haben wir, glaube ich, auch heute schon. Also, das ist nichts, was wirklich neu ist. Wir haben natürlich eine ganze Reihe von Unternehmen, die nicht nur eine sachkundige Person beschäftigen, sondern mehrere unterschiedliche sachkundige Personen.

RB: Sie müssen auch nicht unbedingt physisch vor Ort sein, das habe ich auch nochmals gelesen. Sie können auch in einem anderen EU-Staat sitzen und dann die Aufgaben durchführen, die du gerade genannt hast, wie den Vergleich der beiden PQRs oder der beiden Analyse-Daten. Das stelle ich mir dann schon etwas schwierig vor.

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Dieses Interview zwischen Ruven Brandes und Rico Schulze finden Sie als Audio und Video auf den folgenden Podcast Plattformen: