Temperaturvorgaben für temperatursensitive Arzneimittel – Dr. Rainer Kahlich

Temperaturvorgaben und Stabilitätsstudien

Die GDP-Leitlinien fordern den Schutz von Produkten vor ungünstigen Temperaturwirkungen während Lagerung und Transport. Hersteller definieren diese Bedingungen basierend auf Stabilitätsprüfungen, welche sich nach den ICH-Richtlinien für verschiedene Klimazonen richten. Deutschland gehört zur Klimazone 2, mit einer Standardlagertemperatur von bis zu 25°C. Abweichungen während des Transports können auf Basis der Ergebnisse von Stresstests („accelerated stability studies“) bewertet werden. Für Produkte ohne spezielle Lagerhinweise muss beachtet werden, dass diese „accelerated studies“ i.d.R. nur über einen beschränkten Zeitraum, nicht aber über die komplette Laufzeit durchgeführt werden. Die reguläre akzeptierte Obergrenze für die Dauerlagerung liegt i.d.R. daher bei 25°C.

Bei Abweichungen innerhalb der Lieferkette ist zu beachten, dass der einzelne, betroffene Vertriebsbeteiligte nicht die die gesamte “Temperatur-Lebensgeschichte” des Produkts kennt und gerade bei temperatursensiblen Produkten vorherige Abweichungen nicht ausgeschlossen werden können. Beispiele wie Impfstoffe oder Antikörper zeigen enge Toleranzen oder zeitlich begrenzte Ausnahmen, die eine genaue Beachtung erfordern. Die Schwierigkeit, Stabilitätsdaten in der gesamten Lieferkette zu beurteilen und die Wirksamkeit nach Abweichungen sicherzustellen, wird unterstrichen. Galenische Qualitätsbeeinträchtigungen, wie z.B. Ausfällungen bei Lösungen oder Phasentrennung bei Cremes, können bei Temperaturabweichungen auftreten, ohne von außen erkennbar zu sein.

Die Rolle der Mittleren Kinetischen Temperatur (MKT) und ihre Einschränkungen

Die MKT kann bei der Bewertung von Temperaturschwankungen ihren Nutzen haben, weist jedoch erhebliche Limitationen auf. Ihre Berechnung benötigt spezifische Wärmeeintragswerte, die für den Anwender selten im Detail verfügbar sind. Die USP erlaubt die MKT nur unter kontrollierten Bedingungen und für die Betrachtung von Zeitspannen von maximal 24 Stunden, da längere Zeiträume Abweichungen nivellieren. Sie ist ungeeignet für Tiefkühlprodukte, Produkte mit speziellen Abbaumechanismen oder bei unbekannten früheren Temperaturzyklen. Für den europäischen Raum besteht die Einschränkung, dass die MKT in den bestehenden Arzneimittel-Regularien nicht vorgesehen ist.

Regulatorische Anforderungen und Praxisprobleme bei Transport und Lagerung

Seitens der Überwachungsbehörden wird der Transport bisweilen als “mobile Form der Lagerung” angesehen, was entsprechend strenge Temperaturführungsanforderungen mit sich bringt. Nicht für jeden Transport wird eine Temperaturmessung verlangt; eine Risikobewertung bestimmt den Monitoring-Bedarf. Europäische Verbände gestatten kurzfristige Abweichungen, sofern das grundlegende Design des Transports auf Konformität mit den Produktanforderungen ausgelegt ist.

Österreichische und schweizerische Praxis zeigt sich etwas flexibler, verweist aber ebenfalls auf die Notwendigkeit kontrollierter Bedingungen und Risikobewertungen. Ein Problem für die Vertriebsketten-Beteiligten ist die fehlende leichte Zugänglichkeit zu detaillierten Informationen der Hersteller über Produkttoleranzen, insbesondere bezüglich der Untergrenze bei “Raumtemperatur”-Produkten, was die Lagerung in kühleren Hochregallagern erschwert. Eine umso größere Bedeutung erhält die gründliche Durchführung einer Transportverifizierung, um Temperaturabweichungen auf das nicht vermeidbare minimale Maß zu reduzieren.

Umgang mit Abweichungen und die Rücknahme von Arzneimitteln

Unerwartete Temperaturabweichungen bei noch nicht freigegebenen Chargen kann die Qualified Person (QP) bewerten, wenn Spezifikationen eingehalten werden und eine fundierte Informationsbasis vorliegt. Bei Transporten ist für derartige Eventualitäten eine lückenlose Temperaturaufzeichnung unerlässlich; ohne Daten ist eine Bewertung von Transportunregelmäßigkeiten unmöglich, das Produkt muss dann meist verworfen werden.

Häufige Mängel im GDP-konformen Transportdesign umfassen fehlende Risikobetrachtungen, unzureichende Berücksichtigung saisonaler Bedingungen oder unqualifizierte Transportmittel. Auch mechanische Belastungen können sensitive Produkte schädigen. Bei der Rücknahme von Arzneimitteln ist der Nachweis korrekter Lagerbedingungen durch den Kunden zwingend. Fehlen diese Nachweise, müssen kühlpflichtige Produkte oft entsorgt werden, da ohne Temperaturdaten keine Bewertung der Unversehrtheit erfolgen kann. Um fehlende Datenlogger-Rücksendungen durch den Kunden zu vermeiden, werden vertragliche Verpflichtungen oder finanzielle Anreize vorgeschlagen.