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Validierung analytischer Methoden

Erstellt am: 23.01.2018
Autor: Dr. Wolfgang Nedvidek
Welche Anforderungen an die Validierung analytischer Methoden gibt es? Wie gehe ich bei der Validierung vor? Wie ist die Validierung GMP-gerecht zu dokumentieren?

Diese und andere Fragen wurden im Webinar: Validierung analytischer Methoden, das am 22.01.2018 stattfand, behandelt. Dabei standen auch die Fragen der Teilnehmer im Vordergrund.

Die Teilnehmer konnten während des Webinars und am Ende Fragen an den Referenten stellen, die dieser dann direkt beantwortete. Von dieser Möglichkeit wurde reger Gebrauch gemacht.

Einige der Fragen der Teilnehmer waren:

Frage: Kann man die 3 Konzentrationsniveaus (Anmerkung: bei der Bestimmung der Richtigkeit) durch Verwendung einer Stammlösung, die mit Matrix gemischt wird, überprüfen? Kann man sich die Proben selber herstellen?

Antwort: Das experimentelle Design bei der Validierung hängt immer von der individuellen Fragestellung ab. Die Richtigkeit durch Aufstocken von Matrix mit Wirkstoff zu überprüfen, ist ein häufig gewählter Weg. Sie können alle Lösungen und Probenansätze, die in der Validierung benötigt werden, selbst herstellen. Wichtig ist nur, dass Sie die Herstellung in den Rohdaten genau dokumentieren, damit diese nachvollziehbar ist.


Frage: Bei der Bestimmung der Robustheit einer HPLC-Methode kann unter anderem die Flussrate geringfügig geändert werden. Frage: Sollte die Flussrate nicht durch die jährliche Qualifizierung des Gerätes stabil sein?


Antwort: Ja, das schon. Im Rahmen der Kalibrierung/Qualifizierung einer HPLC-Anlage sollte die Flussrate überprüft werden und gezeigt werden, dass diese korrekt ist. Im Rahmen der Bestimmung der Robustheit einer Methode wird durch Variation der Flussrate gezeigt, dass die Methode von leichten Schwankungen unbeeinflusst bleibt. Diese Erkenntnis ist dann unabhängig von der verwendeten HPLC-Anlage.


Frage: Sind Spezifität und Selektivität synonym verwendbar?


Antwort: Die ICH Q2(R1) benutzt den Begriff Spezifität. Dieser ist sowohl für Identitätsprüfungen, Gehaltsbestimmungen und Bestimmung von Verunreinigungen relevant. Der Begriff Selektivität wird oft im Zusammenhang verwendet, wenn mehrere Komponenten anwesend sind und ein Zusammenwirken dieser möglich ist, z.B. die selektive Bestimmung einer Verunreinigung neben einer anderen.


Frage: Anmerkung: Es geht um die Richtigkeit der Bestimmung der Partikelgröße im Mikroskop mit Hilfe eines Okulars, in das ein „Lineal“ eingraviert ist. Frage: Wäre bei der Mikroskopie für die Richtigkeit ein Foto mit Partikel und eingravierten Lineal eine Möglichkeit?


Antwort: Damit würden Sie belegen, wie die Bestimmung durchgeführt wird und dass ein Ablesen der Größe eines Partikels im konkreten Fall möglich ist. Die Richtigkeit des eingravierten „Lineals“ belegen Sie damit nicht. Das könnten Sie z.B. tun, in dem Sie zertifizierte Partikel (z.B. Glaskügelchen oder andere Materialien) vermessen. Falls es kein geeignetes Material gibt, könnte man z.B. auch weitere Okulare einsetzen und prüfen, ob alle übereinstimmen, analog der Prüfung auf Richtigkeit einer Uhr durch Vergleich mit anderen Uhren. Letztendlich entscheiden Sie aber, wie Sie vorgehen und wann das Kriterium „Richtigkeit“ erfüllt ist. Das ist immer eine individuelle, auf Ihre Fragestellung ausgerichtete Entscheidung.


Diese Fragen wurden im Nachgang zum Webinar noch gestellt:

Frage: Durchführung der forced degradation (Anmerkung: Stresstest): sollte diese immer am Fertigprodukt durchgeführt werden oder reicht eine Durchführung am API?


Antwort: Es ist ein unterschiedliches experimentelles Design, ob nur der Wirkstoff oder das Arzneimittel einem Abbau unterworfen wird. In ersterem Fall erhält man nur Abbauprodukte, die aus dem Wirkstoff entstehen, im zweiten Fall auch Abbauprodukte, die durch Reaktion des Wirkstoffs mit Matrixbestandteilen entstehen können. Es kann auch sinnvoll sein, zusätzlich Placebo einzusetzen, dann erhält man nur Abbauprodukte, die durch Reaktion von Matrixbestandteilen untereinander entstehen. Das ermöglicht dann eine weitergehende Unterscheidung der Abbauprodukte. Die Festlegung des experimentellen Designs ist immer eine individuelle, von der jeweiligen Fragestellung abhängige Entscheidung.


Frage: Forced degradation (Anmerkung: Stresstest) – welche Bedingungen sollten gewählt werden und wie viel Abbau sollte erreicht werden?


Antwort: Beides ist immer eine individuelle, von der jeweiligen Fragestellung abhängige Entscheidung. Gängige Bedingungen sind Wärme, Licht, sauer, alkalisch und oxidativ. Es sollte möglichst viel Abbau erreicht werden. Die Dauer hängt aber grundsätzlich davon ab, ob überhaupt bzw. wie schnell ein Abbau unter den jeweiligen Bedingungen erfolgt.


Vielen Dank an alle Teilnehmer für das Feedback zum Webinar, das direkt im Webinarraum am Ende eingegeben werden konnte. Hier einige Rückmeldungen auf die Frage „Was hat Ihnen persönlich gut gefallen?“:

  • Umfassende Behandlung des Themas
  • Sehr verständliche Präsentation
  • Möglichkeit der Fragestellung und gute Beantwortung
  • Sehr gut zum Einstieg und für Grundlagen
  • verständlich und interessant präsentiert
Qualifizierungsebenen

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