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PDE - Was nun? Ein Toxikologe beantwortet Ihre Fragen im Webinar

Erstellt am: 15.09.2017
Autor: Dr. Jens Hrach, Letzte Änderung: 20.09.2017
"PDE - Was nun?" war das Motto des PTS Connect Webinars PDE Reinigungsvalidierung am 06.09.2017. Der Toxikologe Dr. Jens Hrach beantwortete diese Fragen auch für Nicht-Toxikologen in verständlicher Form. Aber lesen Sie selbst:

Frage: Wurden diese Modifikationen (Anmerkung: des in der PDE-Guidance vorgeschlagenen Titelblattes) dann akzeptiert?

Antwort: Ja, die Anpassungen des Titelblattes wurden bisher akzeptiert. Natürlich sollte man darauf achten, den Sinn und Informationsgehalt entsprechend der Guideline beizubehalten. Der Wortlaut in der Guidance lautet:
„…Moreover, in order to provide an overview to the GMP inspectors, the initial page of any prepared PDE determination strategy document should be a summary of the assessment process (please see Annex for template example).”

Frage: Ist das TTC Kriterium im Bereich der Phytopharmaka akzeptabel? Speziell die Cramer Klassen

Antwort: Allgemein geantwortet: Ja, das Konzept ist generell anwendbar.
Im Bereich der Phytopharmaka hat man es jedoch immer mit Vielstoffgemischen zu tun. Es ist somit nicht leicht „den einen“ Wirkstoff zu definieren oder das Gemisch auf Basis bestimmter chemischer Strukturelemente einer der Cramer-Klassen zuzuordnen. Es gibt hier Ansätze solche Gemische dennoch mittels des TTC Konzeptes zu bewerten, dies sollte jedoch im Einzelfall geprüft werden. Zum TTC-Konzept sollte man noch hinzufügen, dass dies generell nur angewendet werden sollte, sofern keine anderweitigen Daten vorliegen. "Reale" Daten haben immer Vorrang.

Frage: Bei homöopathischen Verdünnungen kann dieses Konzept also nicht generell angewendet werden?

Antwort: Doch, das TTC-Konzept ist auch bei homöopathischen Arzneimitteln/Verdünnungen anwendbar.

Frage: Zu Q1: Dann könnte man Phytoprodukte mit Arzneibuchmonographien als NICHT highly hazadouros bezeichnen, oder?

Antwort: Für die meisten Phytopharmaka ist diese Eistufung zutreffend, ja.

Frage: Im Rahmen der ICH Q3D wurden PDE zu metallischen Verunreinigungen veröffentlicht. Metalle wie z.B. Hg werden auch in der Homöopathie in hohen Verdünnungen eingesetzt. Können diese PDE-Werte verwendet werden?

Antwort: Ja, die PDE-Werte werden ja, wie im Webinar berichtet, basierend auf den Substanzeigenschaften ermittelt und sind somit allgemein anwendbar. Es ist jedoch auf das richtige Expositionsszenario zu achten, da es durch unterschiedliche Bioverfügbarkeit recht große Unterschiede geben kann. In der Q3D wird jedoch nach Expositionsart unterschieden.

Frage: Wenn ich es entsprechend begründe und keinen risikoreichen Wirkstoff habe, dann muss der PDE nicht angewendet werden, richtig?

Antwort: Ja, wenn Sie diese Aussage ausreichend belegen können ist dies richtig. (Achtung, die hier gestellte Frage bezieht sich auf ein Q&A-Dokument der EMA und die darin stehenden Aussagen. Dies entspricht nicht den in den GMP- und der PDE-Guidance stehenden der Aussagen. In einem aktuellen Workshop der EMA mit Vertretern der Industrie wurde dies erneut diskutiert und ist im entsprechenden Protokoll festgehalten („Summary of discussions at the workshop on the generation and use of health-based exposure limits (HBEL) held on 20-21 June 2017 at the European Medicines Agency (EMA)“).

Frage: Dann brauche ich also auch einen begründeten Grenzwert wenn als Vorprodukt Nahrungsergänzungsmittel (sind Lebensmittel) hergestellt werden?

Antwort: Es gibt zwei unterschiedliche Szenarien, der Transfer eines APIs in ein Nahrungsergänzungsmittel, und den umgekehrten Fall, die Verunreinigung eines Arzneimittels.

In beiden Fällen würde ich zu einer entsprechenden Bewertung raten. Natürlich ist eine Verunreinigung eines Nahrungsergänzungsmittels mit API durch Cross-Kontamination nicht zu tolerieren. Sie müssen sicherstellen, dass durch die Einnahme des Nahrungsergänzungsmittels keine Gefahr ausgeht, d.h. dass die Menge an verschlepptem Wirkstoffs so niedrig ist, dass bei sinngemäßer Einnahme des Produktes der PDE nicht überschritten wird.

Im umgekehrten Fall ist die Sachlage etwas anders. Es ist nicht anzunehmen, dass Bestandteile von Nahrungsergänzungsmitteln ein Risiko durch Cross-Contamination darstellen. Eine entsprechende Argumentation lässt sich leicht belegen, dennoch sollten Sie sich an die ICH-Guidelines halten und für Ihre Spezifikationen entsprechende Qualifizierungs-/ und Quantifizierungs-Grenzwerte beachten.

Im Übrigen gilt, selbst wenn aus gesundheitlicher Sicht kein Risiko besteht, so ist eine sichtbare Verschmutzung nach der Reinigung nicht tolerierbar.

Frage: Gibt es Datenbanken mit sicherheitsbasierten Daten für Pflanzenextrakte z.B. Johanniskrautextrakt?

Antwort: Es gibt keine zentrale Datenbank für PDE-Werte oder ähnliche Grenzwerte.
Natürlich gibt es einige Datenbanken und auch öffentliche Stellen, welche Monographien und substanzbezogene Risikobewertungen veröffentlichen.


Frage: Aber es müssten doch für orale feste Arzneiformen einheitliche PDE Werte geben. Ansonsten müsste doch jede Firma "seine" eigenen PDE Werte erstellen lassen

Antwort: Dies ist leider tatsächlich der Fall. Daher ist es immer ratsam, die Auftraggeber nach entsprechender Dokumentation zu fragen und auch eine Literaturrecherche im Internet und entsprechenden Datenbanken zu machen, um an solche Informationen zu gelangen, wenn Sie denn verfügbar sind.


Sind diese Fragen und Antworten auch für Sie hilfreich? Besuchen Sie das nächste Webinar mit dem Toxikologen Dr. Jens Hrach und erhalten auch Sie Antworten auf Ihre Fragen.
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