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Neuer Ansatz: Gesundheitsbasierte Reinigungsgrenzwerte bei der Reinigungsvalidierung

Erstellt am: 02.11.2015
Autor: Cornelia Wawretschek und Dr. Regina Junker, Letzte Änderung: 23.02.2017
Zur Reinigungsvalidierung gehört die Grenzwertsetzung für Rückstände von Wirkstoffen und Reinigungsmitteln. Damit wird die Grenzwertsetzung auf eine naturwissenschaftliche Basis gestellt. Die bisherige Berechnungen des 1/1000-Dosiskriteriums und des 10 ppm-Mengenkriteriums werden ersetzt durch gesundheitsbasierte Reinigungsgrenzwerte. Bei der Ermittlung dieser gesundheitsbasierten Reinigungsgrenzwerte steht eine Risikobetrachtung im Mittelpunkt, die sowohl die toxikologischen Eigenschaften als auch die Risiken des Herstellungsprozesses eines Arzneimittels berücksichtigt.

Wanted: Permitted Daily Exposure PDE
Gesucht wird also ein Grenzwert. D.h. eine Dosis, bei der gerade noch kein Effekt auftritt, selbst dann, wenn sie täglich während des ganzen Lebens aufgenommen wird. Der Permitted Daily Exposure PDE ist ein solcher Grenzwert.

Im Seminar Reinigungsvalidierung: Neue Grenzwerte für Mehrzweckanlagen, PDE am 20. Oktober 2015 in Darmstadt konzentrierten sich der Arbeitsmediziner Dr. Andreas Flückiger, Hoffmann-La-Roche, Basel und Klaus Eichmüller, Regierungspräsidium Darmstadt, auf die Themen:

  • Gesundheitsbasierte Grenzwerte für die Reinigung von Mehrzweckanlagen
  • Reinigungsvalidierung: Neue Version des Annex 15

Die Moderatoren stellten sich den Fragen der Teilnehmer: Wie wird der PDE ermittelt? Welches Studienmaterial benötigt der Toxikologe zur Ermittlung des PDE? Wie lernt ein Nicht-Toxikologe, vorhandenes Datenmaterial zu verstehen, um mit einem Toxikologen auf Augenhöhe zu kommunizieren? Und was passiert mit den alten Daten? Sind die bisherigen Reinigungsvalidierungsprojekte damit hinfällig?

Gesundheitsbasierte Grenzwerte für die Reinigung von Mehrzweckanlagen
Dr. Andreas Flückiger sprach über:
  • Neue EMA GMP Richtlinien für Mehrzweckanlagen
  • Methoden der Grenzwertsetzung
  • Was ändert sich? Revolution bei der Anlagenreinigung?
  • Spezialfälle, wie Allergene, Mutagene, Teratogene, klinisches Versuchsmaterial und anderes
  • Richtlinien zur Grenzwertsetzung
  • Schlussfolgerungen

Zur Ermittlung gesundheitsbasierter Reinigungsgrenzwerte benutzen Toxikologen die ICH Q3C, Appendix 3: Impurities: Guideline for Residual Solvents (2011) entnommene Formel:

PDE = (Referenzdosis x Korrektur für Körpergewicht)/(F1 x F2 x F3 x F4 x F5)

Gerade für Nicht-Toxikologen wirft diese Formel Fragen auf: Was bedeutet der Begriff Referenzdosis? Wie sind die Korrekturfaktoren (F1 bis F5) anzuwenden?

PDE in Theorie und Praxis
Dr. Flückiger hielt einen sehr anschaulichen Vortrag in auch für Nicht-Toxikologen verständlicher Sprache. Die Zuhörer erhielten einen „Schnellkurs in Toxikologie“, wie er es nannte. Darin beschrieb er seinen Zuhörern die Wege zur Grenzwertermittlung. Doch Dr. Flückiger ließ keinen Zweifel: Die Ermittlung der PDE ist lediglich ein (naturwissenschaftlich basierter) Baustein, um Grenzwerte zu ermitteln. Waren bislang an einem Reinigungsvalidierungsprojekt Hersteller und Analytiker beteiligt, so ist es ratsam, zumindest bei kritischen Substanzen einen Toxikologen heranzuziehen. Ableitungswege müssen gut begründet und dokumentiert (!!) sein. Gutachten müssen so verfasst sein, dass sie auch für einen Nicht-Toxikologen lesbar sind. Die Forderung der Grenzwertsetzung gilt für Arzneimittel, Wirkstoffe und Reinigungsmittel in gleichem Maße. Grenzwertsetzung setzt Erfahrung voraus.

Dr. Flückiger beließ es aber nicht bei der Theorie. Vielmehr wurde den Teilnehmern im Anschluss seines Vortrags die Aufgabe gestellt, für zwei Arzneimittel die PDE-Formel anzuwenden. Bei der Wichtigkeit dieses neuen Ansatzes zur Grenzwertfindung war dies besonders hilfreich. Denn so lernten die Seminarteilnehmer am praktischen Beispiel, Risiken zu erkennen, zu bewerten und Korrekturfaktoren anzuwenden und eine PDE zu ermitteln.

Reinigungsvalidierung: Neue Version des Annex 15
Klaus Eichmüller konzentrierte sich einerseits auf regularische Aspekte, insbesondere für die Hinwendung zu gesundheitsbasierten Grenzwerten. Grundlage hierfür ist die Leitlinie EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012, auf die sich Kapitel 3 und 5 des EU GMP-Leitfadens sowie der Annex 15 beziehen. Abschließend wies er auf typische Mängel hin, die Inspektoren bei der Überprüfung von Reinigungsvalidierungsprojekten vorfinden. (Worauf achtet ein Inspektor?)

Dreh- und Angelpunkt ist die toxikologische Bewertung
Die toxikologische Bewertung beeinflusst die Auswahl der Leitsubstanzen und damit das Probenahmeverfahren und die analytische Methode. Doch müssen dazu jetzt alle Reinigungsvalidierungen „neu aufgerollt“ werden? Beide Moderatoren rieten zur risikobasierten Betrachtung. Sieht man „alte“ Grenzwerte und PDEs im Vergleich, so muss nach Erfahrung von Dr. Flückiger in seinem Unternehmen nur ein geringer Teil der Reinigungsvalidierungen überarbeitet werden. Diese (wenigen) Projekte verlangen jedoch eine besondere Beachtung! Im ersten Schritt sollten für sämtliche Arzneimittel gesundheitsbasierte Grenzwerte ermittelt werden und diese im Anschluss daran mit den „alten“ Werten verglichen und dann neu bewertet werden.

Fazit: Wer jetzt erst anfängt, ist spät dran!
Herr Eichmüller wies in diesem Zusammenhang auf die in Kapitel 3 und 5 des EU GMP-Leitfadens genannte Zeitschiene hin:

  • Ab dem 1. Juni 2015 für jedes Arzneimittel, das neu in gemeinsam genutzten Produktionsanlagen eingeführt wird.
  • Vor dem 1. Dezember 2015 für Arzneimittel, die bereits in gemeinsam genutzten Produktionsanlagen hergestellt werden, in denen nur Humanarzneimittel hergestellt werden oder zum 31. Mai 2015 für Produktionsanlagen, in denen beides, Humanarzneimittel und Tierarzneimittel, hergestellt werden.
  • Vor dem 1. Juni 2016 für Tierarzneimittel, die bereits in einer gemeinsam genutzten Produktionsanlage hergestellt werden, in der ausschließlich Tierarzneimittel zum 31. Mai 2015 produziert werden.

(Quelle: deutsche Übersetzung des GMP-Beraters)

Frage eines Lesers vom 08.02.2016: Welche Sicherheitsfaktoren?

Frage:
Guten Tag, ich beziehe mich auf den Artikel zum Thema "Gesundheitsbasierte Reinigungsgrenzwerte bei der Reinigungsvalidierung" von Cornelia Wawretschek und Dr. Regina Junker. Meine Frage ist: Wenn PDE-Werte (mg/d) vorliegen, müssen dann bei der Grenzwertberechnung nur noch die Lotgröße und die Tagesdosis berücksichtigt werden? Oder sind weitere Sicherheitsfaktoren notwendig?


Antwort:
von Dr. Andreas Flueckiger, Chief Occupational Health Officer, F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Die Formel für die MACO-Berechnung bleibt sich gleich ausser dass statt der 10 ppm oder o.1% therap.Dosis nun der ADE/PDE eingesetzt wird. Also keine weitere Sicherheitsfaktoren. Allerdings ist der PDE bzw der via PDE hergeleitete MACO so hoch, dass man diesen Wert nicht als den anzustrebenden Wert anschauen sollte sondern man soll so gut wie möglich reinigen und die Differenz zwischen Erreichtem und dem PDE-basierten MACO nur dazu verwenden, aufzuzeigen, wie gross die Sicherheitsmarge ist.


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