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Hygiene: Von Hauskeimen bis zum Trinkwasser

Erstellt am: 14.11.2016
Autor: Dr. Ulrich Pflugmacher und Reinhard Schnettler, Letzte Änderung: 28.05.2020
Diese Ziele waren im Zentrum des Intensivtrainings Experte für Hygiene am 08.-10.11.2016 in Dortmund.
  • Umgang mit Abweichungen in Personal- und Betriebshygiene
  • Erarbeitung von Lösungsansätzen in Kleingruppen bei typischen Fallbeispielen zur Hygiene

Die Teilnehmer erhielten eine umfassende Ausbildung zu Hygienefragen.

Fragen an einen Mikrobiologen: Von Hauskeimen bis zum Trinkwasser
Da der Referent kurzfristig dienstlich verhindert war, übernahm Reinhard Schnettler die Präsentationen am ersten Tag. Nach einer sehr ausführlichen Vorstellungsrunde mit Fragen und Herausforderungen aus der Praxis nutzten die Teilnehmer die Chancen zu konkreten schriftlichen Fragen an den Mikrobiologen Dr. Ulrich Pflugmacher:

Frage: Ist es vorgeschrieben, Hauskeime zu bestimmen?

Antwort: Ja.
Mittlerweile ist es gute Praxis, Hauskeime wie folgt zu berücksichtigen:
1. Bei der Überprüfung der wachstumsfördernden Eigenschaften von Nährmedien ("Growth promotion testing")

2. Im Rahmen der Eignungsprüfung (=Validierung) des Steriltests und der Prüfung auf mikrobielle Kontamination

3. Bei der Validierung der Wirkung von Desinfektionsmitteln

Unter "Hauskeimen" werden grundsätzlich Keime verstanden, die im Rahmen des Hygienemonitorings besonders häufig isoliert werden. Hauskeime können aber auch Keime sein, die über die Rohstoffe in den Prozess eingebracht werden. Besonderes Augenmerk sollte dabei auf sogenannte "atypische" Keime gerichtet werden, für den Fall, dass diese gehäuft auftreten und ihr Auftreten nicht eingedämmt/verhindert werden kann.
Atypische Keime sind z.B. Gram-negative Stäbchen, potentielle Sporenbildner, Hefen oder Schimmelpilze.

Wenn man in der glücklichen Lage ist, keine Probleme mit gehäuften, atypischen Keimen zu haben, empfehlen wir, sich ein Rational zur Auswahl der Hauskeime zu überlegen, z.B. Auswahl des beim Hygienemonitoing jeweils am häufigsten vorkommenden Gram-positiven und Gram-negativen Stäbchens, Hefe oder Schimmelpilzes und/oder Auswahl von Keimen, die häufig über die Rohstoffe eingetragen werden.

Hier einige Ausschnitte aus der USP und anderen Richtlinien zum Thema "Hauskeime":

USP , “Microbiological Evaluation of Clean Rooms and Other Controlled Environments”
“… for the Growth Promotion test, representative microflora isolated from the controlled environment or ATCC strain preparations of these isolates may also be used to test media.”

USP , “Microbiological Best Laboratory Practices”] In-House Microbial Isolates in Compendial Testing: Regulatory Requirements ? “… microorganisms used in growth- promotion testing may be based on the manufacturer's recommendation for a particular medium, or may include representative environmental isolates.”

USP “Disinfectant and Antiseptics” ? “… the most frequently isolated microorganisms from an environmental monitoring program may be periodically subjected to use-dilution testing with the agents used in the disinfection program to confirm their susceptibility, as there are real differences among different species in resistance to the lethal effects of different sanitizers.” ? “To demonstrate the efficacy of a disinfectant within a pharmaceutical manufacturing environment, it may be deemed necessary to conduct the following tests: (1) use-dilution tests (screening disinfectants for their efficacy at various concentrations and contact times against a wide range of standard test organisms and environmental isolates); (2) surface challenge tests (using standard test microorganisms and microorganisms that are typical environmental isolates, applying disinfectants to surfaces at the selected use concentration with a specified contact time, and determining the log reduction of the challenge microorganisms); and (3) a statistical comparison of the frequency of isolation and numbers of microorganisms isolated prior to and after the implementation of a new disinfectant.”

Parenteral Drug Association (PDA) Technical Report No. 22, “Process Simulation for Aseptically Filled Products” (2011): ? “The growth promotion properties of the incubation media should be evaluated using pharmacopeial methods. The inclusions of tests for environmental organisms or those isolated from sterility test positives are recommended.” ? “Growth promotion testing ... is performed using pharmacopeial methods. Consideration should be given to testing with other microorganisms found in the aseptic processing area environment, such as those isolated during environmental and personnel monitoring and sterility test contaminants.”

Parenteral Drug Association (PDA) Technical Report No. 13, “Fundamentals of an Environmental Monitoring Program”, September/October 2001 “It is a sound practice to perform challenge testing of the selected sanitizers/disinfectants with isolates routinely recovered by the environmental monitoring program. This establishes the practical effectiveness of the disinfectants.”?

ASTM E2614 – 08, Standard Guide for Evaluation of Cleanroom Disinfectants “Regulatory authorities now expect evidence of the efficacy of disinfection agents against environmental isolates.”

Frage: Müssen Desinfektionsmittel im Pharmabetrieb gewechselt werden?

Antwort: Leider haben die meisten schonend anwendbaren Desinfektionsmittel keine gute Wirkung gegen Bakterien- und Schimmelpilzsporen. "Schonend" heißt hier:

1. nicht gefährlich für die Mitarbeiter,
2. nicht materialangreifend (z.B. korrosiv) und ggf.
3. keine Rückstände hinterlassend.

Desinfektionsmittel, die effektiv gegen Sporen sind, haben meist mindestens eine dieser negativen Eigenschaften. Zudem ist die Annahme, dass Mikroorganismen Resistenzen gegen Desinfektionsmittel ausbilden könnten und daher die Desinfektionsmittel gewechselt werden müssen, falsch: Ein Desinfektionsmittel ist in seiner Anwendungskonzentration und Anwendungsdauer gegenüber einer bestimmten Keim-Species bzw. Dauerform dieser Species entweder wirksam oder nicht wirksam.

Wir empfehlen daher folgende Strategie:

- Validierung von geeigneten und schonend anwendbaren Desinfektionsmitteln für den Routineeinsatz gegen die "übliche" Keimflora

- Validierung eines aggressiveren Desinfektionsmittels für den Notfall, d.h. z.B. im Falle des Auftretens von Sporenbildnern

- Regelmäßiges Trending von Hygienedaten: bei Trend zum gehäuften Auftreten von Keimen bzw. Sporen, gegen die die routinemäßig eingesetzten Desinfektionsmittel nicht wirken, Erhöhung der Reinigungsfrequenz und/oder Zugriff auf das aggressivere Mittel (z.B. Wechsel von Isopropyalkohol 70%) auf Peressigsäurepräparate oder gar Raumbegasung mit einem Verfahren auf der Basis von Wasserstoffperoxid/Peressigsäure).

Frage: Gase - Ist mikrobiologisches Wachstum möglich? Welche GMP-Anforderungen gibt es?

Antwort: Mikroorganismen können sich ohne Wasser nicht vermehren. Daher geht von den Gasen nur eine Gefahr aus, wenn trockene Sporen in das System gelangt sind (über eine Verschmutzung) oder sich Sporenbildner (z.B. Bacilli und Schimmelpilze) in Restfeuchtigkeit im System vermehren konnten.

FDA Guideline "Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice" ISO 8573-7 "Micro Testing of Compressed Air"

Frage: Ab welcher Reinraumklasse sind Brillen zu tragen?

Antwort: Für Reinraumklasse A und B sind sie verpflichtend. Für andere Reinraumklassen sollte prozessabhängig definiert werden, ob und wann Brillen zu tragen sind (z.B. bei Arbeiten am offenen Produkt).

Frage: Ist die Anforderung gemäß Trinkwasserverordnung „0-100/ml E.coli nicht
nachweisbar“ noch aktuell? Ist die Anforderung „keine anormale Veränderungen“ noch aktuell?

Antwort: Unseres Wissens nach ja. Siehe Trinkwasserverordnung Anlage 3 (zu § 7 und § 14 Absatz 3) "Indikatorparameter".

Der Dank für das interaktive und lehrreiche Intensivtraining geht an dieses Referententeam:
  • Volker Fey, Novartis Influenza Vaccines Marburg GmbH, Marburg
  • Dr. Christian Gausepohl, Rottendorf Pharma GmbH, Ennigerloh
  • Dr. Ulrich Pflugmacher, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt a. Main

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