Interview: Insider Einblicke: GMP-Inspektor
Core Points:
- Die neuen Entwürfe für Annex 11 (Computergestützte Systeme) und Kapitel 4 (Qualitätssysteme) umfassen eine deutliche Ausweitung und Verschärfung der Anforderungen. APIs werden mit aufgenommen, was zu erheblichen Wettbewerbsnachteilen für im EWR ansässige API-Hersteller gegenüber Konkurrenz aus nicht- EWR – Staaten wie z.B. China und Indien führt.
- Die Forderung nach einem Audit-Trail-Review vor jeder Chargenfreigabe im Annex 11 wird kontrovers diskutiert und könnte zu unnötigem Aufwand führen, besonders wenn aufgrund konformer Funktionalität der betroffenen Systeme bereits feststeht, dass keine Datenänderungen vorgenommen wurden.
- Die Inkonsistenzen in der Terminologie und Definitionen, wie zum Beispiel bei “Data Governance System”, „Validation“, „ALCOA“ oder “Rohdaten”, erfordern eine sorgfältige Interpretation und mögliche Klärung durch die relevanten Akteure wie Behörden und Industrie.
- Der Begriff Internal Audit wird im Annex 11 nunmehr anstelle des Begriffes Selbstinspektion verwendet. Hier findet scheinbar eine Angleichung an die ISO-Normen statt, dies führt aber zu eienr Inkonsistenz zu anderen Teilen des GMP-Leitfadens.
- Die Beschreibung von Masterdokumenten ist in sich inkonsistent und könnte die Flexibilität einschränken und bedarf einer kritischen Auseinandersetzung.
- Die strengeren Anforderungen an elektronische Signaturen im Kapitel 4 und die Handhabung von Hybridsystemen verlangen eine Überprüfung bestehender Prozesse und Systeme, um Compliance zu gewährleisten. Die Sinnhaftigkeit dieser Verschärfungen ist zu hinterfragen.
- Der Annex 22 (Künstliche Intelligenz) ist der erste Entwurf dieser Art und wird noch weiterentwickelt. Es ist entscheidend, die darin enthaltenen verwirrenden und teilweise widersprüchliche Vorschriften zu „LLM“ oder “Human in the Loop” und die Anwendbarkeit auf verschiedene KI-Systeme zu klären.
Anpassungen am Annex 11: Computergestützte Systeme
Der Entwurf des Annex 11 ist von fünf auf 19 Seiten angewachsen. Ob dies zu einer strengeren Regulierung führt und damit zu einer Verschärfung der Anforderungen ist abzuwarten aber wahrscheinlich. Ein zentraler Kritikpunkt ist die mögliche Wettbewerbsverzerrung, insbesondere für europäische API-Hersteller, da andere Regionen weniger strenge Vorschriften haben und unter diesen Vorgaben legal in die EU exportieren dürfen. Dies widerspricht dem Ziel der EU-Kommission, die Produktion nach Europa zurückzuholen. Mögliche Probleme im Entwurf sind: Aufnahme von Alarm in den Annex 11, die uneinheitliche Terminologie und Redundanzen zu Kapitel 1, sowie unscharfe Anforderungen zur Lieferantenqualifizierung.
Audit Trail und Alcoa-Prinzipien
Eine Anforderung im Annex 11 ist die Durchführung eines Audit-Trail-Review vor jeder Chargenfreigabe. Dies ist problematisch, da es in keinem früheren GMP-Regelwerk verankert war und unnötigen Aufwand verursachen kann, wenn keine Datenänderungen vorliegen. Die Aufnahme von “Creation of Data” in den Audit Trail ist ebenfalls neu. Bezüglich der Alcoa/Alcoa Plus-Prinzipien sind Inkonsistenzen in den Dokumenten festzustellen, da Kapitel 4 Alcoa++ verwendet, während Annex 11 Alcoa + erwähnt. Der grundlegende Ansatz von Alcoa, nämlich die Definition von Datenintegrität durch Attribute, ist bedingt sinnvoll. Die Anwendung sollte aber einheitlich sein.
Kapitel 4: Qualitätssysteme und Daten-Governance
Im Kapitel 4, das von neun auf 17 Seiten erweitert wurde, konzentriert sich die Diskussion auf das Konzept des Data-Governance-Systems. Im Glossar ist keine klare Definition von “Data Governance System”, sondern lediglich von “Data Governance” als Aktivität. Ein Vorschlag ist die Anlehnung an die PIC-Definition, die eine umfassende Kontrolle über die Daten während ihres gesamten Lebenszyklus beinhaltet. Weiterhin wird die detailliertere Beschreibung von Masterdokumenten angemerkt, da sie die Flexibilität der Unternehmen einschränken könnten.
Hybride Systeme und Elektronische Signaturen
Die Einführung hybrider Systeme und der Umgang damit im Annex 11 wird als komplex wahrgenommen. Josef und Klaus Eichmüller erörtern die Notwendigkeit, das führende System zu definieren und die Beziehungen zwischen verschiedenen Dokumentenarten klar festzulegen. Ein Widerspruch besteht in der Anforderung, elektronische Dokumente auch elektronisch zu unterschreiben, während dies an anderer Stelle im Dokument als nicht zwingend erscheint. Künftig könnten hybride System erschwert werden, da es vorgesehen ist, dass digitale Dokumentation auch digital bleibt und nicht physisch umgewandelt und dann wieder digitalisiert werden soll. Klaus Eichmüller weist darauf hin, dass die strengen Anforderungen an elektronische Signaturen im Kapitel 4, die eine Rechtsverbindlichkeit erfordern, problematisch sind und dazu führen könnten, dass Unternehmen weniger Signaturen verwenden, was einem früheren Ziel widerspricht.
Annex 22: Künstliche Intelligenz (AI)
Der Annex 22, der sich mit Künstlicher Intelligenz beschäftigt, wird als separates Dokument diskutiert, obwohl er ebenfalls computergestützte Systeme behandelt. Dieser Inhalt ist entscheidend, auch wenn die Trennung methodisch hinterfragt wird. Ein wichtiger Aspekt ist das Prinzip “Human in the Loop”, das sicherstellen soll, dass menschliche Entscheidungen, insbesondere bei der Chargenfreigabe, erforderlich sind. Es wird ebenso auf mehrere Inkonsistenzen und fragwürdige Anforderungen verwiesen, beispielsweise zu den LLM. Wichtig ist ferner, dass nur statische Anwendungen beschreiben sind.
Kapitel 1: Qualitätssysteme und PQR-Revision
Der Entwurf zum Kapitel 1 (Qualitätssysteme) ist positiv zu bewerten, da er die Weiterentwicklung von Qualitätssystemen abbildet und die Anforderungen an den Product Quality Review (PQR) präzisiert. Besonders die Berücksichtigung von Rückständen und das Einbeziehen von zurückliegenden PQRs für Produkte mit wenigen Chargen wird als sinnvolle Ergänzung aus Inspektionserfahrung gesehen.
Konzeptpapier zu ATMPs
Das Konzeptpapier zu ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products) wird als entsprechend kurz beschrieben. Die Zielsetzung ist die Wiedergabe moderner Methoden, einschließlich Rapid Microbiology, und die Anpassung an den Annex 1. Es ist der Versuch, inhaltliche Anpassungen in einer zunehmend atomisierten GMP-Welt mit Standalone-Dokumenten vorzunehmen, um eine weitere Divergenz der Inhalte zu verhindern. Auch die Contamination Control Strategy (CCS) des Annex 1 ist auf andere Systeme zu übertragen
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