Interview GMP bei klinischen Prüfungen – Dr. Gabriele Wanninger | Dr. Josef Landwehr
- Die regulatorischen Anforderungen für klinische Prüfpräparate, besonders beim Import aus Drittländern, umfassen eine QP -Freigabe und Audits zur GMP-Konformität.
- Für Wirkstoffe, die in Prüfpräparaten eingesetzt werden, ist in Deutschland eine schriftliche Bestätigung (“Written Confirmation”) erforderlich, auch wenn dies europaweit nicht generell gilt.
- Ein Product Specification File (PSF) ist ab der ersten Chargen, die am Menschen verwendet werden sollen, zwingend erforderlich und muss als “lebendes Dokument” alle qualitätsrelevanten Informationen enthalten.
- Die GMP-Anforderungen steigen mit den Phasen der klinischen Prüfung, wobei für sterile Prüfpräparate hohe Standards, vergleichbar mit zugelassenen Produkten, gelten.
- Die Chargenzertifizierung durch eine Sachkundige Person (QP) ist bei Prüfpräparaten unerlässlich, jedoch ist keine erneute Prüfung (“Retesting”) beim Import aus Nicht-MRA-Ländern vorgeschrieben.
- Die deutschen Vorschriften, wie die AMWHV, weisen Inkonsistenzen auf, insbesondere bei der Definition von Verantwortlichkeiten und den Erlaubnispflichten für Wirkstoffe.
Regulatorische Anforderungen und Import von Prüfpräparaten
Die Diskussion begann mit den spezifischen regulatorischen Anforderungen für klinische Prüfpräparate, insbesondere im Kontext des Imports aus Drittländern. Es wurde betont, dass hier nicht nur eine Einfuhrerlaubnis, sondern auch eine Freigabe der Sachkundigen Person (QP) notwendig ist, die sich auf das Prüfpräparat selbst und nicht nur auf die Wirkstoffe bezieht. Diese Erklärung erfordert einen Nachweis, dass die Herstellung GMP-konform erfolgt, typischerweise durch ein Audit. Bei Wirkstoffen für Prüfpräparate gibt es unterschiedliche Anforderungen: Während eine schriftliche Bestätigung (“Written Confirmation”) in Europa nicht generell gefordert wird, ist sie in Deutschland obligatorisch. Dies führt oft zu Problemen, da Hersteller in Drittländern, insbesondere in China, solche Bestätigungen für noch in der Entwicklung befindliche Wirkstoffe oft nicht ausstellen. Die Behörden prüfen mittlerweile genau, wo der Wirkstoff tatsächlich hergestellt wurde, um Umgehungsversuche über Länder ohne Written Confirmation-Pflicht zu verhindern.
Audits und QP-Freigabe
Bezüglich der Audits wurde erläutert, dass man sich grundsätzlich nicht auf behördliche Inspektionen verlassen kann. Audits anderer Parteien können unter Umständen akzeptiert werden, wenn sie den eigenen Bereich abdecken und die QP begründen kann, warum kein eigenes Audit durchgeführt wurde. Die QP-Freigabe selbst ist unabdingbar und muss bereits im Rahmen des IMPD bei der Genehmigung für die klinische Prüfung eingereicht werden. Dies ist ein entscheidender Schritt, um die Qualität und Sicherheit der Prüfpräparate zu gewährleisten.
Product Specification File (PSF) und IMPD
Ein weiterer wichtiger Punkt ist das Product Specification File (PSF), welches ab Start der Herstellung des Prüfpräparats vorhanden sein muss. Es handelt sich um ein dynamisches Dokument, das nicht nur Spezifikationen, sondern auch Herstellungs- und Prüfanweisungen sowie alle wesentlichen qualitätsrelevanten Aspekte des Prüfpräparats enthält. Das PSF unterscheidet sich vom IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier) darin, dass Letzteres ein umfassenderes Dokument ist, welches sich nicht nur mit GMP-Fragen, sondern auch mit der geplanten klinischen Prüfung und allen zugehörigen Aspekten befasst und bei der Behörde einzureichen ist, wohingegen das PSF nicht eingereicht werden muss.
GMP-Anforderungen in der Entwicklung (“GMP Light”)
Die Frage nach “GMP Light” in der Arzneimittelentwicklung wurde diskutiert. Es gibt Erleichterungen im Vergleich zu zugelassenen Präparaten, aber bestimmte GMP-Anforderungen bleiben bestehen, besonders bei Herstellungen in Drittländern und für sterile Prüfpräparate. Für sterile Produkte gelten die hohen Anforderungen des Annex 1, was eine große Herausforderung darstellt. GMP beginnt, sobald ein Prüfpräparat in einer klinischen Phase 1 eingesetzt werden soll; die reine Entwicklung oder präklinische Forschung sind nicht direkt von GMP betroffen. Die Anforderungen steigen mit fortschreitenden klinischen Phasen, zum Beispiel in Bezug auf Validierungsprozesse. Die Qualität der Ausgangsstoffe, insbesondere der Wirkstoffe, stellt ein Herausforderung dar, da Hersteller in Drittländern oft Wirkstoffe für verschiedene Märkte produzieren und es zu Austauschpraktiken kommen kann. Eine lückenlose Identitätsprüfung jedes Behältnisses ist unerlässlich.
Validierung und Chargenzertifizierung
In den frühen klinischen Phasen (Phase 1 und 2) wird keine vollständige Validierung des Herstellungsverfahrens und der Prüfverfahren verlangt. Kritische Verfahrensschritte und Analysen müssen jedoch bereits im Ansatz validiert und mit den Phasen entsprechend erweitert werden. Für aseptische Abfüllung, Sterilfiltration und andere sterile Prozesse gelten die gleichen strengen Standards wie für zugelassene Präparate, deren Qualität nachgewiesen werden muss. Die Dokumentation sollte dem Annex 15 entsprechen, um darauf in späteren Phasen aufbauen zu können. Die Chargenzertifizierung durch die QP ist in jedem Fall erforderlich. Beim Import aus Nicht-MRA-Ländern ist kein Retesting verlangt, aber die QP muss durch ihre Freigabe und die Chargenzertifizierung die GMP-Konformität der Herstellung im Drittland sicherstellen, unter Bezugnahme auf Annex 16.
Inkonsistenzen in der deutschen Gesetzgebung und praktische Fälle
Abschließend wurden Inkonsistenzen in der deutschen Gesetzgebung, insbesondere in der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV), angesprochen. Es gibt Verweise auf nicht mehr existierende Paragraphen und unklare Definitionen, die einer Überarbeitung bedürfen, möglicherweise im Rahmen eines zukünftigen EU-Pharmapakets. Ein konkreter Fall aus der Praxis beleuchtete die Schwierigkeiten, wenn eine zwischengeschaltete Entwicklungsfirma ohne eigene Herstellungserlaubnis den direkten Kontakt zwischen der auftraggebenden Firma und dem Lohnhersteller unterbinden möchte. Dies wurde als Non-Compliance eingestuft, da Annex 13 und 16 sowie Kapitel 7 (Outsourced Activities) den direkten Kontakt bei qualitätskritischen Themen vorschreiben. Eine fehlende Herstellungserlaubnis der zwischengeschalteten Firma wurde als potenziell illegale Situation bewertet, die die Notwendigkeit einer klaren Kommunikation und qualifizierten Lieferketten unterstreicht.
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