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Mittelwertbildung bei Analysenergebnissen: Antwort beim Experten für Qualitätskontrolle

Erstellt am: 22.10.2011
Autor: Dr. Regina Junker und Dr. Josef Künzle, Letzte Änderung: 07.10.2016
Trotz 37° Außentemperatur gab es beim Experten QK in Baden-Baden unermüdliche Diskussionen zu allen Vorträgen der 3 Tage Intensiv-Training. Ein Thema wurde im Nachgang noch ausgiebig diskutiert, die Mittelwertbildung bei Analysenergebnissen. Ein Teilnehmer stellte diese Frage dazu:

Frage: Ist es erlaubt Einzelbestimmungen zu mitteln, bei denen ein Wert OOS ist? Ist das Berichtsergebnis(Mittelwert) OOS wenn ein Wert OOS ist?
Gibt es seitens der FDA dort Vorgaben?

Hier die fundierte Antwort von dem Referenten Dr. Josef Künzle, Basilea Pharmaceutica International Ltd., CH-Basel:

Antwort: Zur Mittelwertbildung führt die FDA in der OOS-Guidance klar aus, dass es „appropriate“ und „non appropriate“ Fälle zu unterscheiden gilt.
  • Zu „non appropriate“ sind generell die Fälle zu zählen, wo über die MW-Bildung Resultate verschleiert werden, die zur Beurteilung der Qualität wichtig sind. Dazu gehört z.B. die CU-Prüfung, aber tendenziell auch jene Fälle, wo ein OOS-Wert/Resultat durch MW-Bildung mit einem „guten“ Wert/Resultat dann zu einem guten Resultat führt (so ist es zumindest aus dem Barr-Urteil ableitbar).
  • Zu „appropriate“ können alle anderen Fälle gezählt werden, wo aber vorher (per SOP) festgelegt sein muss, auf welcher Stufe der Berechnung gemittelt wird (Messwert oder Resultat). Die FDA verlangt hier u.a. auch die Berücksichtigung der Streuung der Werte (90 % und 110 % zu 100 % mitteln wäre „non appropriate“) auch in Abhängigkeit der Methode (was kann die Methode leisten?).

Es sind aber Fälle bekannt (Vorgehen in SOP gemäss FDA-Guidance korrekt festgelegt), die trotzdem zu einem Warning Letter geführt haben, was durchaus auch abhängig vom FDA-Inspektor vor Ort ist. Die FDA hat unterstellt, dass ein Wert so kaschiert wird.

Im geschilderten Fall halte ich eine MW-Bildung zumindest für kritisch, weil es sicher zu Diskussionen im Rahmen von Inspektionen führen wird. Das End-Resultat ist per se im Grenzbereich, und unterliegt damit der Beurteilung im Sinne eines „out-of-trend“ Resultates. Eine Lösung könnte sein, bei den Peakflächen zu mitteln und dann die Berechnung mit dem MW zum „reportable result“ durchzuführen. Das ist (für die FDA) scheinbar etwas anderes wie auf der Stufe berechnete Resultate am Schluss zu mitteln. Das gewählte Vorgehen muss gut begründet und im Rahmen einer Inspektion auch sicher dargestellt und verteidigt werden können. Mit dem konservativen Ansatz (1 Wert OOS à keine MW-Bildung) ist man bestimmt auf der sicheren (=teureren) Seite.


Bedanken möchte ich mich für diese herausragende Bewertung von den Teilnehmern:

Lesen Sie hier einige Rückmeldungen:
  • Referenten gingen auf Fragen ein
  • Besser geht es eigentlich nicht!
  • Organisiertes Abendprogramm
  • Sehr gute und schöne Organisation der gesamten Veranstaltung
  • Sehr gute Darstellung des Stoffs
  • Literaturverweise und Unterlagen
  • Gute Atmosphäre
  • Offener Vortragsstil und intensiver Erfahrungsaustausch
  • Hoher Sachverstand der Referenten


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