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Was bewegt die GMP-Welt?

Erstellt am: 07.03.2017
Autor: Dr. Doris Borchert, Letzte Änderung: 10.03.2022
Die von PTS veranstaltete 22. GMP-Konferenz lieferte auch dieses Mal wieder eine Fülle aktueller Informationen und bot die Möglichkeit zum Erfahrungsaustausch in verschiedenen Diskussionsforen. Alle Referenten sind hier aufgelistet:



In aller Munde: Top-Thema Datenintegrität
Ein brisantes Thema schnitt Klaus Eichmüller (Regierungspräsidium Darmstadt) in seinem Vortrag über Datenintegrität an. Er beschrieb dieses Thema, das derzeit ohne klare Definition durch die Fachpresse geistert, im Spannungsfeld zwischen Hype und realer Problematik. Die wachsende Bedeutung „sauberer Daten“ geht auf zahlreiche Non-Compliance-Meldungen im Umgang mit Daten zurück, die von den Behörden oftmals als Betrugs- oder Fälschungsabsicht interpretiert werden. Dabei betonte Klaus Eichmüller, dass Anforderungen an die Datenintegrität wie ALCOA und ALCOA plus im Grunde nichts anderes sind als GMP-Anforderungen. Er stellte die Inhalte der wichtigsten Dokumente zur Datenintegrität vor, die von PIC/S, MHRA, WHO und FDA in jüngster Zeit veröffentlicht wurden. Die hier enthaltenen Anforderungen gehen jedoch zum Teil weit über GMP hinaus. Bei aller Anstrengung, so das Fazit von Klaus Eichmüller, wird aber auch perfektes Datenmanagement gezielten (Daten-)betrug nicht verhindern können.

Das Thema Datenintegrität betrifft jeden, der in der Pharmazeutischen Industrie tätig ist – sei es im Labor, in der Produktion oder im Quali-tätsmanagement. Kein Wunder also, dass viele Teilnehmer an der Round Table Diskussion zur Datenintegrität teilnahmen, um eigene Fragestellungen einzubringen. Hier verdeutlichte Klaus Eichmüller noch einmal das Dilemma, dass die Forderung nach Datenintegrität aus FDA-Sicht einem forensischen Ansatz folgt, während in Europa eher der Gedanke der Prozesssicherheit im Vordergrund steht. Ein Grund für die Betrachtungsweise der FDA ist sicherlich die Tatsache, dass die Fehlerkultur in asiatischen Ländern völlig anders ist als in westlichen Industrienationen. Mehr denn je ist es hier wichtig, Datenintegrität als Bestandteil der Qualitätskultur im Management zu verankern und der operativen Ebene vorzuleben.

Rückstände bereiten Kopfzerbrechen
Auch die Umsetzung der ICH Q3D-Leitlinie über metallische Verunreinigungen ist ein Thema, das alle pharmazeutischen Hersteller angeht. Gemäß dieser Leitlinie müssen toxikologisch basierte Grenzwerte für Metallverunreinigungen in Fertigarzneimitteln festgelegt und eingehalten werden. Die Nachweispflicht erstreckt sich auf 24 Elemente, als Grenzwerte werden PDE-Werte vorgegeben. Die Leitlinie wurde im Juni 2013 veröffentlicht und ließ der Industrie 3 Jahre Zeit für die Umsetzung. Seit Juni 2016 ist die Einhaltung der Vorgaben für neu zugelassene Arzneimittel verbindlich. Für bereits zugelassene Arzneimittel gilt noch eine Übergangsfrist bis 16. Dezember 2017.

Als mögliche Kontaminationsquellen kommen nicht nur der Produktionsprozess, sondern auch Ausgangsstoffe, Medien und Packmittel in Betracht. Insbesondere Wirkstoffe können aufgrund ihres Herstellungsprozesses metallische Verunreinigungen enthalten. Grundlage aller Aktivitäten ist eine fundierte und gut dokumentierte Risikobewertung. Dabei gilt es zunächst, bekannte und mögliche Quellen für Elementverunreinigungen zu identifizieren und die beobachteten oder vorher gesagten Mengen mit dem zulässigen PDE-Wert zu vergleichen. Hier entscheidet sich auch, ob die bereits etablierten Kontrollen ausreichend sind, oder ob zusätzliche Kontrollen eingeführt werden müssen.

Für die Vorgehensweise bei der Risikoanalyse erläuterte Dr. Heike Wol-lersen vom BAH zwei alternative Ansätze. Beim „Product Approach“ werden die Verunreinigungen analytisch erfasst. Bleibt die Summe aller metallischen Verunreinigungen unter 30 % des festgesetzten PDE, sind keine weiteren Maßnahmen erforderlich. Allerdings setzt diese Vorgehensweise eine aufwändige produktspezifische Methodenvalidierung unter Berücksichtigung der jeweiligen Matrix voraus. Im Gegensatz zu diesem „praktischen“ Ansatz geht es beim „Component Approach“ eher theoretisch zu. Hier wird jede einzelne Komponente anhand der verfügbaren Daten dahingehend beurteilt, ob und in welchem Maße sie eine Quelle metallischer Verunreinigungen darstellt. Die Schwierigkeit bei diesem Ansatz liegt in der Datenbeschaffung und der Zuverlässigkeit der Daten.

Bei der Umsetzung der Leitlinie gibt es noch viele offene Fragen und Diskussionspunkte. Auch die Behörden sind noch in der Findungsphase. Dies ermöglicht ein gemeinsames Herangehen von Industrieverbänden und Behörden, um praktikable Lösungen zu finden. Nach den bisher vorliegenden Erkenntnissen geht das BfArM nicht davon aus, dass metallische Verunreinigungen in Fertigarzneimitteln in Deutschland ein Problem darstellen. Dennoch steht die Pharmaindustrie vor der immensen Aufgabe, den geforderten Nachweis zu erbringen, was mit erheblichem Aufwand und Kosten verbunden ist. Bemerkenswerterweise werden für Lebensmittel keine vergleichbaren Prüfungen verlangt.

Was ist neu im Annex 16?
Die vielfältigen Aufgaben und Verantwortlichkeiten der Sachkundigen Person bei der Zertifizierung und Freigabe zum Verkauf nach dem neuen Annex 16 standen im Mittelpunkt des Vortrages von Dr. Gabriele Wanninger (Regierung von Oberbayern). Während es bei der Zertifizierung innerhalb der EU keine wesentlichen Veränderungen gibt, sorgt bei der Herstellung außerhalb der EU insbesondere das Thema Probenahme für heftige Diskussionen. Voraussetzung für die Probenahme im Drittland ist eine Auditierung der Herstellungs- und Probenahmeprozesse des Drittlandbetriebs inklusive der Transportbedingungen für Proben und Chargen. Außerdem wird eine Studie zur repräsentativen Probenahme erwartet. Auf Basis dieser Ergebnisse ist eine Risikoanalyse durchzuführen, um die Zulässigkeit der Probenahme im Drittland zu untermauern. Zusätzlich sind in geeigneten Zeitabständen Proben nach dem Import zu untersuchen.

Neu im Annex 16 ist das Thema Auditierung durch Dritte. Während die personelle, zeitliche und finanzielle Entlastung eindeutig als Vorteil zu begrüßen ist, muss man auf der anderen Seite Zeit und Geld in die Qualifizierung des Dienstleisters und die vertraglichen Vereinbarungen investieren. Außerdem muss man sich mit möglichen Geheimhaltungs- und Interessenkonflikten auseinandersetzen.

Ein heikles Thema ist auch die Umsetzung des Reflection Papers zur QP Discretion. So dürfen nur geringfügige, einmalige und ungeplante Abweichungen akzeptiert werden, die die Produktsicherheit nicht beeinträchtigen. Dabei sind die Prinzipien des Risikomanagements zu beachten.

Europa lässt grüßen
Ganz im Gegensatz zur derzeitigen politischen Lage in Europa zeigen sich im Arzneimittelrecht deutliche Bestrebungen nach Einheitlichkeit. Wie Dr. Christian Jäkel erläuterte, lässt sich ein wachsender Trend zu EU-Verordnungen erkennen. Im Gegensatz zu EU-Richtlinien, die national umgesetzt werden, beinhalten EU-Verordnungen konkrete Vorgaben und sind direkt verbindlich. Das erleichtert zwar einerseits die europaweit einheitliche Handhabung der betreffenden Vorgaben, äußert sich aber andererseits in z.T. starren und sehr detaillierten Regelungen. Dass nationales Recht zunehmend an Bedeutung verliert, lassen auch viele Urteile des europäischen Gerichtshofs erkennen.

Der zunehmende Einfluss der EU zeigt sich auch beim Thema GMP für Prüfpräparate. Durch die neue Direktverordnung (EU) Nr. 536/2014 wird die bisherige „GCP-Richtlinie“ 2001/20/EG aufgehoben. Damit wird die Genehmigung, Durchführung und Überwachung klinischer Studien erstmals europaweit einheitlich geregelt. Die EU-Verordnung zieht Änderungen der AMWHV, der EU-Richtlinie 2003/94/EG und des EU-GMP-Leitfadens einschließlich Annex 13 nach sich. Artikel 63 (1) der Verordnung enthält die Befugnis für den Erlass einer delegierten Rechtsakte. Weiterführende Dokumente zum Thema GMP für Prüfpräparate sind bereits in Vorbereitung, wurden jedoch bislang noch nicht verabschiedet.

Das Redaktionsteam des GMP-Verlags wird auch weiterhin alle aktuellen Entwicklungen verfolgen, neue richtungsweisende Dokumente aufgreifen und Sie mit Umsetzungstipps aus der Praxis für die Praxis unterstützen.

Referenz:
Borchert, Doris; in GMP-Magazin LOGBUCH; Ausgabe 01/2017 S. 20-22; Maas & Peither AG GMP-Verlag; Schopfheim; 2017

» Hier der link zum Logbuch des GMP Verlages

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