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Product Quality Review (PQR) mit GMP-Inspektor und Praxisbeispielen

Erstellt am: 08.11.2006
Autor: Dr. Maria Brecht und Cornelia Wawretschek, Letzte Änderung: 21.08.2019
Das Seminar am 26.10.2006 in Wiesbaden informierte die Teilnehmer über die rechtlichen Grundlagen des im EG-GMP-Leitfaden geforderten Product Quality Review (PQR) und die daraus für Zulassungsinhaber und Hersteller (auch Lohnhersteller!) erwachsenden Konsequenzen. Ergänzt wurde die Veranstaltung durch praktische Beispiele für die Umsetzung.

Der überarbeitete EG-GMP-Leitfaden fordert seit dem 1. Januar 2006 als Teil des Kapitels Qualitätsmanagement in Selektion 1.5 die Durchführung eines Product Quality Review (PQR) für alle in Europa zugelassenen/hergestellten Arzneimittel. Diese Forderung gilt auch für ausschließlich exportierte Produkte. Bis Ende 2006 ist ein solches System zu etablieren, und es ist ein erster Prüfbericht über einen mindestens sechs Monate abdeckenden Prüfzeitraum für alle Produkte zu erstellen, danach alle zwölf Monate. Der Leitfaden enthält zwölf detailliert aufgeführte Punkte, die in einem PQR zu bearbeiten sind und die wesentlich über die Anforderungen der FDA an einen Annual Product Review (APR) hinausgehen.

Durch dieses neue Instrument wurden die europäischen Arzneimittelhersteller gezwungen, nicht nur umfangreiche GMP-Aspekte ihrer Produkte einzubeziehen, sondern auch deren Schwachpunkte und Verbesserungsmöglichkeiten offen zu legen. Diese Berichte dürften den Überwachungsbehörden eine ideale Einstiegsmöglichkeit bei Inspektionen bieten.

Was sollte aus Sicht der Behörde mit in die Bewertung mit einfließen? Wer trägt die Verantwortung?
Ziel des PQR ist es, die Konsistenz des Prozesses und Trends zu erkennen sowie Spezifikationen für Ausgangsstoffe und Arzneimittel besser zu beurteilen. Basierend auf der Auswertung dieser Daten werden Entscheidungen erleichtert, ob weitere korrektive Maßnahmen oder eine Revalidierung der Prozesse erforderlich sind, so Dr. Arno Terhechte von der Bezirksregierung NRW in Münster.

Betrachtet werden in einem PQR alle Chargen, deren In-Prozess-Kontrollen und Ergebnisse der Fertigprodukt-Untersuchungen. Ein besonderes Augenmerk gilt dabei der Bewertung nicht spezifikationskonformer Chargen. Als Verantwortlicher für die Marktfreigabe ist die Qualified Person (in Deutschland Sachkundige Person nach § 14) verantwortlich für die Erstellung des Product Quality Review zusammen mit dem Zulassungsinhaber.

Stabilitätsuntersuchungen
Zum 1. Juni 2006 wurde das bereits im letzten Oktober 2005 veröffentlichte 6. Kapitel Qualitätskontrolle des EG-GMP-Leitfadens verbindlich. Dr. Arno Terhechte, Bezirksregierung Münster, sprach in einem weiteren Vortrag über die darin enthaltenen Regeln zu den Themen on-going-stability programme und reference and retention samples, stellte sich solchen Fragen wie:
- Welche Stabilitätsdaten sollen nach Markteinführung erfasst werden?
- Wann sollen auch Bulkprodukte mit einbezogen werden?
- Wie sollte der geforderte Plan für ein Stabilitätsprogramm erstellt werden?
- Welche Daten gehen in die Trendanalyse ein?
- In welcher Form sollte der Bericht erstellt werden?

Anforderungen an einen PQR
Dr. Ingrid Bause, Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH + Co., stellte den bereits länger geforderten Annual Product Review (APR) des 21 CFR 211 den Forderungen des nun im EG-GMP-Leitfaden etablierten Product Quality Review (PQR) gegenüber.
Was ist gleich? Betrachtet man beide Regelungen nebeneinander, so wird deutlich, dass Anforderungen und Ziele prinzipiell identisch sind, dass einzubeziehende Daten sich durchaus ähneln. Letztendlich dienen beide Formen des Quality Review dazu, eine konsistente Qualität in Herstellung und Kontrolle sicherzustellen, aber auch notwendige Änderungen anzustoßen.

Dennoch werden Unterschiede sichtbar. Werden die Anforderungen an den APR im 21 CFR Subpart J, § 211.180(e) noch relativ rudimentär beschrieben und lässt darüber hinaus die Einbeziehung von § 211.192 nur (in)direkte Schlussfolgerungen auf einzubeziehende Daten zu, so macht dem gegenüber der EU-GMP-Leitfaden Teil 1 schon eindeutigere Angaben über Umfang und einzubeziehende Daten und erwartet im Gegensatz zum APR folgendes:
  • In Abschnitt (vi) eine Überprüfung eingereichter/genehmigter/verweigerter Änderungen der Marktzulassung einschließlich derer für Drittländer-Dossiers (nur Export).
  • In Abschnitt (x) eine Überprüfung von nach der Markteinführung abgegebenen Verpflichtungen für neue Zulassungen und Änderungen an Zulassungen.
  • In Abschnitt (ix) eine Überprüfung etwaiger anderer vorheriger korrigierender Aktionen an Produkt, Prozess oder Ausrüstung.
  • In Abschnitt (xi) den Qualifizierungsstatus relevanter Ausrüstung und Betriebsmittel, z. B. Heizung/Ventilation/Klimatisierung, Wasser, komprimierte Gase usw.
  • In Abschnitt (xii) eine Überprüfung technischer Abmachungen, um sicherzustellen, dass sie auf dem neuesten Stand sind.

So wird von einem in Europa und USA gleichermaßen agierenden Hersteller erwartet, beide Forderungen in Einklang bringen. Hilfestellung dafür dürften die von der Referentin vorgestellten Dokumente bieten: eine bereits in der Praxis bewährte SOP und der in Hardcopy vorgelegte Report eines durchgeführten Annual Product Review.

Wie kann ein Quality Review bei einem Lohnhersteller aussehen?
Die Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG in Ravensburg beschreitet einen anderen Weg, so Dr. Gerhard Reuter, Head of Quality Operations des global agierenden Lohnherstellers für Applikationssysteme. Er stellte das in seinem Unternehmen angewandte Prinzip des rollierenden Product Quality Review vor und begründete dieses.

Zwar beschreibt der Begriff Review einen definierten Prozess, bei dem ein Entscheidungsträger periodisch oder rollierend die Angemessenheit der angewandten Prozesse, die Qualität der eingesetzten Ausgangsstoffe sowie der erhaltenen Endprodukte bewerten, etwaige Trends erkennen und ihnen adäquat begegnen muss. Zwingend ist ebenso, dass ein Review und die daraus erfolgten Entscheidungen dokumentiert sein sollten. Muss dies aber unabdingbar in einen umfassenden Bericht oder Report münden?
So werden in seinem Unternehmen regelmäßige, hierarchieübergreifende Formen des Reviews in am Bedarf orientierten Frequenzen durchgeführt und dokumentiert. Berücksichtigt werden dabei Systeme, Quality Management sowie Kunden.

Dr. Gerhard Reuter verwies auf die Vorteile dieser Herangehensweise:
- Schnelles Eingreifen durch kurze Review-Intervalle
- Ein besserer Kenntnisstand über qualitätsrelevante Themen
- Einheitlicher Informationsstand, Erleichterung gemeinsamer Entscheidungen
- Einbindung aller Verantwortlichen
- PQR wird zu einem wichtigen Teil einer aktiven realitätsnahen Qualitätssicherung

Eine solche aktive Bewertung wird dem Anspruch eines Quality Reviews mehr gerecht als aktenordnerdicke Berichte, die im Umlaufverfahren abgezeichnet werden müssen, so das Fazit des Referenten.

Statistische Methoden
Laut Dr. Jochen Giese, Novartis Vaccines and Diagnosics GmbH + Co., kann der Einsatz statistischer Methoden den Product Quality Review erleichtern. Generierte Daten werden besser lesbar und Beobachtungen sind leichter interpretierbar, Trends werden erkennbar. Der Referent erläuterte statistische Grundbegriffe, Konfidenzintervalle, Statistische Tests, Regressionsanalyse, Changepoint-Analyse.
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