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Aseptische Herstellung - Sterile Arzneimittel - Teil 7

Erstellt am: 04.11.2002
Autor: Klaus Feuerhelm, Eutingen-Göttelfingen, Letzte Änderung: 19.08.2021
Die aseptische Herstellung von Arzneimitteln gehört zu den anspruchsvollsten Tätigkeiten bei der Arzneimittelherstellung überhaupt. Die aseptische Herstellungsmethode spielt nicht nur in der pharmazeutischen Industrie eine Rolle, sondern auch in vielen Krankenhausapotheken, die parenterale Zubereitungen herstellen. Neben den Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs und des EU GMP-Leitfadens insbesondere des Anhangs 1 gibt es viele weitere internationale Richtlinien, Normen und Empfehlungen, die sich mit der aseptischen Arzneimittelherstellung befassen. Muss ein Arzneimittel steril sein und kann es nicht im Endbehältnis sterilisiert werden, so ist während der Herstellung des Arzneimittels eine Kontamination zu verhindern. Die Keimfreiheit des Arzneimittels muss durch das validierte Herstellungsverfahren gesichert werden. Unter dem Strich bedeutet dies, dass eine mikrobielle Kontamination der Primärbehältnisse und Ausgangsstoffe durch die Umgebung, also Produktionsanlagen, Räume und Personal verhindert werden muss.

Was versteht man nun eigentlich unter aseptischer Arbeitsweise?
Wallhäuser definiert die aseptische Arbeitstechnik wie folgt:
Unter aseptischen Methoden versteht man eine Arbeitstechnik, die in der Regel aus mehreren aufeinander abgestimmten Verfahrensschritten besteht, von denen jeder einzelne - unter Nutzung der optimalen Möglichkeiten zur Verminderung der Keimzahl - zu dem angestrebten Endziel, einem sterilen Produkt, seinen Beitrag leistet.

Einfacher und verständlicher definiert das Europäische Arzneibuch:
Das Ziel einer Herstellung unter aseptischen Bedingungen ist, die Sterilität einer aus sterilisierten Bestandteilen zusammengesetzten Zubereitung zu bewahren.
Das bedeutet, dass die für die Herstellung notwendigen Ausgangsstoffe einschließlich Primärpackmitteln vor der aseptischen Weiterverarbeitung sterilisiert werden sollten, sofoern dies möglich ist und während der Herstellung keine Kontamination erfolgen darf.

Prinzipien
Beim aseptischen Herstellungsprozess als solchem sind folgende Faktoren zu beachten, die die mikrobielle Produktqualität beeinflussen können:
  • Räumlichkeiten
  • Luftqualität
  • Personal (Mensch)
  • Ausgangsmaterialien
  • Oberflächen

In der Praxis wird meist die Sterilfiltration mit der aseptischen Arbeitsmethode kombiniert. Aseptisches Arbeiten selbst ist keine Methode, um die Keimzahl zu verringern, sondern dient dazu, während der Herstellung eine Kontamination zu unterbinden.

Räumlichkeiten
Höchste Anforderungen werden an die Räumlichkeiten, die man zur Sterilherstellung nutzt, gestellt. Unter den räumlichen Voraussetzungen sind hier die baulichen Maßnahmen und die Eigenschaften, der zum Herstellungsprozess verwendeten Räumlichkeiten zu verstehen. Glatte, leicht zu reinigende Oberflächen sind zu fordern. Die Räumlichkeiten sind so anzuordnen, dass durch den Material- und Personalfluss keine zusätzlichen Kontaminationsquellen entstehen. In diesem Zusammenhang spricht man auch vom Zonenkonzept. Das Zonenkonzept beschreibt die Anordnung der einzelnen Räume, angefangen vom Einschleusen des Personals und Materials über unterschiedliche Schleusen bis zum eigentlichen Herstellungsbereich.

Schleusen sind wichtige Elemente des Zonenkonzepts bei der Sterilherstellung. Sie dienen dazu, Personal und Material zum Ort der eigentlichen Herstellung zu bringen. In einem sterilen Herstellungsbereich werden sich üblicherweise mehrere Schleusen befinden. So ist normalerweise das Material über besondere Materialschleusen in den Produktionsraum zu befördern, während das Personal über Personalschleusen gelenkt wird. Nach Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens sind die einzelnen Umkleideprozesse voneinander zu trennen. Dabei soll die letzte Zone des Umkleideraums im Ruhezustand dieselbe Reinheitsklasse aufweisen wie der anschließende Bereich. Nach EU GMP-Leitfaden (Anhang 1) sollten Schleusentüren nicht gleichzeitig geöffnet werden können. Durch gegenseitige Verriegelung der Türen wird diese Forderung effektiv umgesetzt.

Luftqualität
In engem Zusammenhang mit den Forderungen an die Räumlichkeiten steht die Luftqualität in den einzelnen Raumbereichen (Zonen). Man hat die Qualität der einzelnen Zonenbereiche hinsichtlich der Zahl der Partikel und ihrer Größe in vier Klassen eingeteilt. Dabei gelten für die einzelnen Reinraumklassen folgende Vorgaben:

Reinheitsklasse A:
Die lokale Zone für Arbeitsvorgänge mit hohem Risiko. Hierzu gehört z. B. der Abfüllbereich. Der EU GMP-Leitfaden fordert hier ein laminares Luftströmungssystem mit einer Luftströmungsgeschwindigkeit von 0,45 m/s ± 20 %.

Reinheitsklasse B:
Bei aseptischer Zubereitung und Abfüllung ist dies die Umgebung für eine Zone der Reinheitsklasse A.
Reinheitsklassen C und D.

Reine Bereiche für die weniger kritischen Schritte bei der Herstellung steriler Produkte. Im Klasse-C-Bereich können z. B. Lösungen zubereitet werden, die anschließend noch einer Sterilfiltration unterworfen werden.

Die Bestimmung der Luftpartikel ist deshalb von Interesse, weil Keime in der Regel nicht alleine in der Luft schweben, sondern an Partikel geheftet sind. Ein mathematischer Zusammenhang zwischen der Partikelzahl und der Keimzahl konnte bis dato jedoch noch nicht erkannt werden. Insofern sind mikrobiologische Kontrollen in den verschiedenen Raumzonen unerlässlich.

Filter
Die erforderliche Luftqualität wird über das Filtrieren der Luft durch entsprechende Filter erreicht, die auch in den LF-Werkbänken für die Zytostatikaherstellung Verwendung zu finden sind. Es handelt sich hierbei um so genannte Hochleistungsschwebstoff-Filter (engl. HEPA-Filter von High efficieny particular air filter). Solche Filter haben ein hohes Rückhaltevermögen.
Je nachdem, welches Rückhaltevermögen sie haben, werden diese Filter unterschiedlichen Klassen zugeordnet. So halten beispielweise HEPA-Filter der Klasse H 14 bis zu 99,997% der Partikel mit einer Größe von 0,5 µm und größer zurück. Es gibt sogar Filter, die einen noch höheren Abscheidegrad besitzen. Diese Filter werden als ULPA-Filter bezeichnet (Ultra-Low-Penetration-Air). Der Abscheidegrad für einen U 16-Filter liegt bei 99,99995%. Beachten muss man allerdings, dass je höher der Abscheidegrad eines Filters, um so höher auch seine Betriebs- und Wartungskosten sind. Regelmäßige Wartung solcher Filter sind die Grundvoraussetzung für ihren einwandfreien Betrieb.
Der Anhang 1 EG-GMP-Leitfaden macht selbst keine Vorgaben hinsichtlich der Filterklassen. Er spricht lediglich von Filtern angemessener Wirksamkeit. Was angemessen ist, ergibt sich aus den erforderlichen Monitoringwerten der Tabelle 1.

Laminar-Flow-Technik (LF oder LAF, beide Abkürzungen werden benützt)
HEPA-Filter sind die Basis für heute nicht mehr wegzudenkende Laminar-Flow-Technik bei der aseptischen Arzneimittelherstellung. Der HEPA-Filter wirkt quasi als Gleichrichter und erzeugt so einen laminaren Luftstrom. Die aus der Raumfahrt stammende LF-Technik hat hier zu einem wahrlich revolutionären Fortschritt geführt. Ob Zytostatika-Werkbänke oder LF-Bereiche bei der industriellen Herstellung steriler Arzneimittel, überall ist die LF-Technik vertreten. Der HEPA-Filter dient gleichzeitig zur Erzeugung eines laminaren Luftstroms. Zwar gibt es auch noch andere Techniken, um laminare Luftströme zu erzeugen, diese so genannten Laminisatoren haben sich in der Sterilherstellung jedoch wenig durchgesetzt. Weshalb ist nun diese Technik so effektiv bei der aseptischen Arbeitsweise? Da der Luftstrom in einer LF-Einheit weitgehend frei von Wirbeln ist, werden eventuell vorhandene Partikel nicht verwirbelt und verteilt, sondern geradewegs nach unten fortgespült. Dadurch wirkt der gerichtete Luftstrom wie eine Art Luftdusche. Eingebürgert hat sich der Begriff laminarer Luftstrom, obwohl das nicht ganz richtig ist. Eigentlich müsste man von einer turbulanzarmen Verdrängungsströmung reden. Bei einer idealisierten laminaren Strömung müssten die einzelnen Luftschichten in Strömungsrichtung ohne Querbewegungen voran gleiten. Dieser ideale Fall lässt sich natürlich in der Praxis nicht verwirklichen.

Für die Herstellung kleiner Mengen insbesondere für Rezepturzwecke haben sich LF-Werkbänke durchgesetzt. Je nach Bauart werden zwei Typen unterschieden. Die Sicherheitsklasse 1 schützt lediglich das Produkt, während die Sicherheitswerkbänke der Klasse 2 sowohl das Produkt als auch die arbeitenden Personen schützen. Solche Werkbänke arbeiten grundsätzlich nach dem Vertikalstromprinzip. Daneben gibt es dann noch völlig geschlossene Systeme, bei denen dann mit Handschuhöffnungen gearbeitet wird. Diese Werkbänke entsprechen der Sicherheitsklasse 3. Sie werden auch noch als Isolatoren bezeichnet. Die technischen Anforderungen an die einzelnen Werkbänke werden duch DIN-Normen geregelt. Ein wichtiger Parameter des laminaren Luftstroms ist seine Strömungsgeschwindigkeit. Hier macht der Anhang 1 des EU GMP-Leitfadens klare Angaben: Laminare Luftstrmungssysteme sollten für eine gleichmäßige Luftströmungsgeschwindigkeit von 0,45m/s +- 20% (Richtwert) am Arbeitsplatz sorgen.

Die regelmäßige Kontrolle der Strömungsgeschwindigkeit innerhalb der vorgegebenen Wartungsintervalle ist unterlässlich. Da mit zunehmender Betriebsdauer der HEPA-Filter mit Partikeln belastet wird, nimmt natürlich auch die Strömungsgeschwindigkeit mit der Zeit ab. In der Regel muss der Filter dann auch irgendwann einmal gewechselt werden.

Personal
Der größte Unsicherheitsfaktor bei der aseptischen Herstellung ist nach wie vor der Mensch. Unterschiedliche Einflüsse sind hier zu beachten. Das beginnt bei der entsprechenden Schulung des ín der Sterilproduktion eingesetzten Personals und endet bei den Vorgaben zur Reinraumbekleidung von Personen, die in den entsprechenden Zonen des Sterilbereichs tätig sind. Der Anhang 1 des EG-GMP-Leitfadens nennt hier wichtige Punkte zum Personal. Grundsätzlich gilt, dass so wenig Personen wie nötig in den einzelnen Bereichen tätig sind. Das gilt natürlich insbesondere für die Bereiche A und B. Feste Vorgaben für Umkleiden und Waschen sind unerlässlich. Der Anhang 1 des EG-GMP-Leitfadens nennt für die einzelnen Bereiche die entsprechende Schutzkleidung. Als erforderlich gelten für die verschiedenen Bereiche folgende Vorgaben:

Klasse D
Haar und gegebenenfalls Bartbedeckung. Außerdem ist die Rede von allgemein üblicher Schutzkleidung und geeigneten Schuhen bzw. Überschuhen.

Klasse C
Auch für diese Klasse wird wieder eine Haar- und gegebenenfalls Bartbedeckung gefordert. Der Körper sollte mit einem ein- oder zweiteiligen Anzug mit geschlossenem Bund an den Handgelenken und mit hohem Kragen bedeckt werden. Natürlich ist wieder entsprechendes Schuhwerk mit Überschuhen einzusetzen. Eine besondere Forderung ist die, dass die Kleidungsstücke keine Fasern oder Partikel abgeben sollen.

Klasse A
Die Forderungen entspechend denen von Klasse C und D. Zusätzlich werden weitere Forderungen definiert, wie das Tragen einer Gesichtsmaske. Als Handschuhe sollen nicht gepuderte Gummi- oder Plastikhandschuhe verwendet werden. Schuhe sollen sterilisiert oder desinfiziert sein. Hosenbeine und Ärmel sind jeweils zu verbergen.

Problematisch ist grundsätzlich das Schwitzen in der entsprechenden Reinraumkleidung. Hier besteht die Gefahr, dass Feuchtigkeit und mit dieser auch Keime über den Menschen an die Umgebung im Sterilbereich abgegeben wird. Reinraumkleidung, die luft- und wasserundurchlässig ist, hat sich nicht bewährt, weil die Personen hier noch stärker schwitzen und sich die feuchte Luft dennoch ihren Weg über den Gesichtsbereich in die Umgebung sucht. Einzig sichere Methode ist hier das regelmäßige Wechseln der Reinraumkleidung. Das ist allerdings mit Aufwand verbunden, da das Personal ja jedes Mal wieder neu ein- und ausgeschleust werden muss.
Die Reinraumkleidung hat entscheidenden Einfluss auf die mikrobiologische Qualität der Reinraumumgebung. Meterialeigenschaften der Kleidung, Handling der Kleidung und andere Faktoren sind eine Wissenschaft für sich. Beispielhaft sollen hier nur Parameter wie elektrostatische Aufladung, Nähte sowie Reinigungs- und Sterilisationsverfahren für Reinraumkleidung genannt werden. So ist es nicht unwichtig, wie oft man überhaupt eine solche Reinraumkleidung reinigen und sterilisieren kann. Diese Prozesse beanspruchen das Material und führen so dazu, dass Kleidung, die oft sterilisiert wurde, stärker Partikel abgibt als neue Kleidung. Auch hier sind wieder genaue Vorgaben für den Austausch solcher Kleidungsstücke aufzustellen.

Ausgangsmaterialien
Es versteht sich von selbst, dass die mikrobiologische Grundbelastung der Ausgangsmaterialien für die aspetische Herstellung eine entscheidende Rolle spielt. Die Forderung kann bei einem sterilen Endprodukt nur "steril" lauten, wenn keine weiteren Sterilisationsverfahren angewendet werden können. Durch die aspetische Herstellungsweise soll gewährleistet werden, dass keine Kontamination des Produkts erfolgt. Zu beachten ist, dass hier natürlich auch Primärpackmittel einschliesslich deren Verschlüsse zu berücksichtigen sind. Verschlüsse für Vials und Flaschen in Form von Gummistopfen bedürfen besonderer Beachtung, da sie in direktem Kontakt mit dem sterilen Produkt stehen.

Oberflächen
Bei den Oberflächen muss unterschieden werden zwischen produktberührenden Oberflächen und den Oberfächen der Umgebung in Form von Raumflächen und sonstiger Ausrüstung, die sich im Herstellungsbereich befindet. Voraussetzung für eine aseptische Herstellung ist natürlich, dass alle prouktberührenden Oberflächen auch bekannt sind. Diese sind zu sterilisieren bzw. zu desinfizieren, was in der Regel kein Problem darstellt, sieht man einmal von besonderen Bauteilen wie Ventilen oder Schäuchen ab.

Oberflächen der Räume und übrige Ausrüstungsteile sind schon schwieriger in den Griff zu bekommen. Insbesondere Ecken und Ritzen können hier als "Problemzonen" bezeichnet werden. Daher sind entsprechende Reinigungsprogramme aufzustellen, die Desinfektionsmaßnahmen mit einschließen. Solche Reinigungsprogramme beschreiben den Ablauf der Reinigung, machen Zeitvorgaben und nennen die zu verwendenden Reinigungs- und Desinfektionsmittel. Die Auswahl der Desinfektonsmittel und die Konzentration des Desinfektionsmittels sind entscheidend für den Erfolg der Maßnahme. Nach EU GMP-Leitfaden (Anhang 1) sind Desinfektionsmittel und Detergenzien auf mikrobiologische Verunreinigungen zu prüfen. Zur Raumdesinfektion werden neben flüssigen Desinfektionsmitteln auch gasförmige Desinfektionsmittel eingesetzt. Wie immer bei GMP ist alles peinlich zu dokumentieren.

Monitoring
Die Überwachung der Effektivität der kontrollierten Maßnahmen zur Verhinderung einer Kontamination erfolgt duch das mikrobiologische Monitoring. Hierzu sind entsprechende Akzeptanzkriterien zu formulieren. Diese Kriterien nennt der Anhang 1 des EU GMP-Leitfadens. Es handelt sich hierbei um Grenzwerte, die eingehalten werden sollten.
Sedimentationsplatten werden an zuvor bestimmten Stellen im Raum aufgestellt. Nach dem Bebrüten können die sedimentierten Keime ausgezählt werden. Diese Methode als solche ist ziemlich ungenau und so sind die im Anhang 1 angegebenen Werte eigentlich nicht sinnvoll. Lediglich ein qualitativer Nachweis ist so möglich. Quantitativ vergleichbare Werte liefern die Luftsammler. Diese saugen eine definierte Menge Luft an, aus der man dann über unterschiedliche Methoden die Keimzahl bestimmen kann. Da insbesondere der Mensch als Kontaminationsquelle gilt, muss auch er sich einem mikrobiologischen Monitoring unterwerfen. Dieser Besonderheit trägt der Anhang 1 des EU GMP-Leitfadens Rechnung, in dem er in der Tabelle 2 einen Handschuhabdruck aller fünf Finger fordert und zwar für die Personen, die in den Bereichen A und B arbeiten. Daneben gibt es auch noch andere Methoden, wie z.B. das Waschen der behandschuhten Hand in steriler isotonischer Kochsalzlösung. Die Waschflüssigkeit wird dann über Membranfilter filtriert und diese sind anschließend zu bebrüten. Bei dieser Mehtode sind dann natürlich andere Grenzwerte zu berücksichtigen.

Fazit
Eine aseptische Herstellung im Sinne des Arzneibuchs kann nur gewährleistet werden, wenn alle Arbeitsschritte genauestens kontrolliert und protokolliert werden. Im engen Zusammenhang mit den einzelnen Arbeitsschritten stehen die Umgebungsbedingungen, die konsequent und regelmäßig zu kontrollieren sind. Letztendlich entscheidet die Validierung des Herstellungsprozesses über die mitkrobiologische Qualität des Endprodukts.
Kombi-Pakete

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