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Intensivtraining Experte für Qualitätskontrolle in Baden-Baden

Erstellt am: 17.05.2006
Autor: Dr. Regina Junker und C.Wawretschek, Letzte Änderung: 14.05.2019
Auch in diesem Jahr fand wieder das Intensivtraining Experte für Qualitätskontrolle in Baden-Baden statt. Diese Fortbildungsveranstaltung ist in zwei Teile aufgeteilt; der erste Teil fand vom 07.-09.März statt und der zweite Teil ist am 09.-11. Mai durchgeführt worden.

Angepasst an die neuen Rechtsgrundlagen (14. AMG-Novelle sowie die Entwürfe zur neuen Betriebsverordnung für Arzneimittel und Wirkstoffe) wurde auch das Programm des sechstägigen Intensiv-Trainings neu strukturiert.
Durch die Anwesenheit von Dr. Daniel Müller (Regierungspräsidium Tübingen) wurde das Training hochaktuell gehalten und zu jedem Thema auch die Meinung eines Behördenvertreters eingebracht. Bedanken möchten wir uns auch im Namen der Teilnehmer bei Herrn Dr. Müller, der sich ganz spontan im 2. Teil noch auf zwei aktuelle Themen vorbereitet hat:
1. Dritter Entwurf der PharmmBetrV vom 21.04.06
2. Product Quality Review

Aufgrund der überaus anspruchsvollen und stets diskussionsbereiten Teilnehmer ist er diesen Wünschen nachgekommen. Vonseiten der Fachmoderation (PTS) noch einmal vielen herzlichen Dank dafür.

Auch bei den Teilnehmern möchten wir uns für die intensiven und lebendigen Seminartage bedanken. Es war ein tolles Training, auch aus Sicht der Referentenriege.

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Wesentliche Veränderungen der Verantwortlichkeiten im Pharmabetrieb
Mit Inkrafttreten der 14. AMG-Novelle im September 2005 ergab sich die Notwendigkeit zu einer wesentlichen Veränderung der Verantwortlichkeiten im Pharmabetrieb. Durch Einführung einer sachkundigen Person nach § 14 AMG als Voraussetzung zur Erteilung einer Herstellungserlaubnis sind Herstellungs- und Kontrollleiter als Verantwortungsträger entfallen. Auf die sich hieraus ergebenden Veränderungen ging Dr. Christian Nerlich, Ferring GmbH, in seinem Eröffnungsvortrag ausführlich ein. Er erläuterte die Verantwortlichkeiten der Sachkundigen Person, des Leiters der Qualitätskontrolle sowie der Herstellung und stellte diesen die Sichtweisen nach EU- und FDA-Regeln gegenüber.
Grundlegend neu ist die nunmehr alleinige Verantwortung der Sachkundigen Person zur Freigabe und damit die Übernahme einer öffentlichen, rechtlichen Funktion.
Diese übernimmt damit die Gesamtverantwortung für:
- Produktion
- Qualitätskontrolle
- Herstell- und Prüfdokumentation
- Freigabe
- Vertrieb

Weiterhin ging Dr. Nerlich auf die sich aus den geänderten Verantwortlichkeiten ergebenen Organisationsstrukturen, wichtige Vertretungsregeln sowie die Organisation von Freigaben ein. Gerade für die Freigabe ergeben sich große Differenzen für deren Voraussetzungen für Chargen aus Ländern der EU, Ländern mit MRA-Abkommen oder Drittländern. In diesem Zusammenhang stellt auch der Inhalt, die Bewertung und Anerkennung von Zertifikaten unterschiedlicher Herkunft ein wichtiges Problem dar und wurde ausführlich behandelt.
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Kalibrierung und Wartung
Richtige und präzise Messungen basieren auf regelmäßig und korrekt durchgeführter Kalibrierung und Wartungen, und erhöhen damit letztendlich das Vertrauen in die Messergebnisse des Labors, so das Fazit des zweiten Vortrags von Dr. Christian Nerlich.Eingangs beschäftigte er sich mit den gesetzlichen Grundlagen und deren praktischer Umsetzung und nannte die verschiedenen Faktoren, welche in ein Analysenergebnis einfließen. Dazu gehört nicht nur die Analysenmethode und der Status der genutzten Geräte, sondern auch die Erfahrung des Analytikers, der sich auf ein Qualitätssicherungssystem stützen kann.
Sind die Forderungen des Arzneimittelgesetzes und der sich daran anschließenden PharmBetrV noch sehr allgemein gehalten, so fordert beispielsweise das Eichgesetz explizit in § 25, Absatz 5:

"Es ist verboten, Messgeräte zur Bestimmung der Masse, des Volumens, des Drucks, der Temperatur, der Dichte oder des Gehaltes bei der Herstellung von Arzneimitteln (...)" bei Analysen in pharmazeutischen Laboratorien ungeeicht zu verwenden Auch die Regularien der EG und der USA geben klare Vorgaben zu den Anforderungen an Räume, Geräte und Dokumentation, nicht zu vergessen die Forderungen gemäß DIN ISO 9001: 2001-01. Dr. Nerlich erläuterte die Begriffe Kalibrieren, Justieren, Eichen ebenso wie Normal oder Akkreditierung und nannte die Kriterien für geeignete Prüfmittel und Referenzsubstanzen.

Wie sieht der korrekte Ablauf einer Kalibrierung aus?
Konkret erfuhren dies die Teilnehmerinnen und Teilnehmer am Beispiel dreier im Labor gebräuchlicher Geräte:
- pH-Meter
- Volumenmessgeräte (Pipetten)
- Waagen

Die Ursachenforschung im Falle nicht erfolgreicher Kalibrierungen ebenso wie der Umgang mit Out-of-Specification (OOS) - Ergebnissen bildeten einen weiteren Baustein des Vortrags. Die Wartung von Laborgeräten, deren Planung, Durchführung und Dokumentation, die Notwendigkeit von Verträgen bei Wartung durch Vertragsfirmen bildeten den Abschluss der Ausführungen des Referenten.
Im Anschluss wurde das Thema im Workshop vertieft.
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Reagenzien und Standards
Der praxisnahe Vortrag von Markus Mayer, F. Hoffmann-La Roche AG, hatte in seinem ersten Teil den richtigen Umgang mit Reagenzien zum Thema. Diverse Regelwerke vermitteln Grundlagen dazu. So erwartet der EU-GMP-Leitfaden im Kapitel 6, dass auf Qualität der Laborreagenzien besonders geachtet wird, nach schriftlichen Verfahren gearbeitet wird und in bestimmten Fällen Identitätsprüfungen bzw. Prüfungen vor Gebrauch durchgeführt werden. Schon bei der Auswahl der Bezugsquellen für Reagenzien ist daher eine Lieferantenqualifizierung unerlässlich. Müssen Reagenzien selbst hergestellt werden, sind entsprechende Vorschriften so in keiner Pharmakopöe verfügbar - zu erstellen, und dies ausreichend zu dokumentieren. Ein besonderes Augenmerk ist der Lagerung und Kennzeichnung, der Verwendung und Haltbarkeit zu schenken.

Was ist ein Standard?
Laut DIN ISO-Richtlinie 30 handelt es sich hierbei um Material oder Substanz von ausreichender Homogenität, von dem bzw. der ein oder mehrere Merkmalwerte so genau festgelegt sind, dass sie zur Kalibrierung von Messgeräten, zur Beurteilung von Messverfahren oder zur Zuweisung von Stoffwerten verwendet werden.

Was unterscheidet Primär- von Sekundärstandards? Was sind Arbeits- und Referenzstandards?
M. Mayer vermittelte Grundlagen, nannte Bezugsquellen und Anforderungen sowie Merkmale zur Charakterisierung. Er wies auf den Einfluss geeigneter Lagerung und Kennzeichnung auf Qualität und Haltbarkeit der einzusetzenden Standards hin und zeigte nicht zuletzt - Wege zur Kostenminimierung auf.
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Qualifizierung von Laborgeräten
Zuverlässige und reproduzierbare Analysenergebnisse basieren u.a. auf Geräten, welche einwandfrei arbeiten und tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen, d.h. welche qualifiziert sind. Wie sieht so eine Qualifizierung aus? Was unterscheidet die Qualifizierung von Laborgeräten von denen der Herstellung? Wie groß muss der Aufwand sein für Standardgeräte, welche in vielen Labors stehen, wie beispielsweise Waagen oder pH-Meter? Der Referent vermittelte die Grundlagen, beschrieb die Erwartungen an eine Qualifizierung von Laborgeräten, an deren Anfang immer eine Risikoanalyse steht. Auch nannte er Akzeptanzkriterien zur Erfüllung der Qualifizierung und beschrieb Möglichkeiten zur Qualifizierung sog. Alt-Geräte.

Optimierung von Durchlaufzeiten und Kosten im Qualitätskontrolllabor
Die dauerhaft steigenden Anforderungen an den Bereich Qualitätskontrolle in Pharmafirmen verursachen ebenso steigende Kosten. Dr. Claus Middelberg, Nordmark Arzneimittel GmbH, beschäftigte sich deshalb in seinem Vortrag mit den Möglichkeiten zur Optimierung der Organisation innerhalb der Qualitätskontrolle. Wichtigste Einflussgrößen hierzu sind die Reduzierung der Durchlaufzeiten und der optimale Einsatz des Personals. Auch die Zusammenarbeit mit der Abteilung Einkauf sowie die Anerkennung von externen Analysenzertifikaten sind von Bedeutung. Nach systematischer Darstellung der Abläufe bei der pharmazeutischen Qualitätskontrolle und deren Einflussgrößen auf die Kosten ging Dr. Middelberg auf die folgenden Punkte ein:
- Arbeitsorganisation im Labor
- Kampagnen- und verwandte Analysen
- Qualitätsprüfungen durch Probenehmer
- Einkauf/Management von Ausgangsstoffen
- Anerkennung von externen Analysenzertifikaten
- Beschäftigung von Auftragslabors

Bei der Bearbeitung dieser Themen wurden die regulatorischen Vorgaben, die Vor- und Nachteile sowie die hieraus folgenden Konsequenzen dargestellt. Insgesamt erhielten die Teilnehmerinnen und Teilnehmer einen sehr guten Überblick über die Möglichkeiten zur systematischen Kostendämpfung in der Qualitätskontrolle.
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Probenahme
Ziel der pharmazeutischen Qualitätsprüfung ist der Erhalt einer verlässlichen, für die Charge repräsentativen Qualitätsaussage. Der Probenahme kommt daher eine besondere Bedeutung zu, denn die erhaltene Probe steht stellvertretend für die Qualität der gesamten Charge. So ist die Aussage eines Untersuchungsergebnisses abhängig von der Probenahme, der Probenvorbereitung, der analytischen Methode und der verwendeten Ausrüstung.

Vorgaben zur Probenahme finden sich praktisch in allen relevanten Regelwerken, so Dr. Middelberg. Einigkeit herrscht im europäischen wie im deutschen Recht bezüglich der Verantwortlichkeit für die Probenahme, diese liegt beim Leiter der Qualitätskontrolle (LdQ). Zwar ist eine organisatorische Delegation möglich und sinnvoll, das (geschulte) Personal zur Probenahme muss jedoch nicht zwangsläufig zur Qualitätskontrolle gehören. Gleichwohl unterliegt die arzneimittelrechtliche Verantwortung dem Leiter der Qualitätskontrolle.

Probenahmeplan und Probenahmeanweisung
Gemäß EG-GMP-Leitfaden Teil II Kap. 7.33 sollen Proben repräsentativ für die Materialcharge, der sie entnommen wurden, sein. Die Probenahmemethoden sollten die Anzahl der zu bemusternden Behältnisse, welcher Teil des Behältnisses zu bemustern ist und die Menge an Material, die aus jedem Behältnis zu entnehmen ist, festlegen. Die Zahl der zu untersuchenden Behältnisse und die Probengröße sollten auf einem Probenahmeplan basieren, der berücksichtigt, wie kritisch und variabel ein Material ist, wie die Qualitätshistorie des Lieferanten aussieht, und welche Materialmengen für die Analyse erforderlich sind.Erwartet werden detaillierte Probenahmepläne und -anweisungen, in welchen Probenmengen, Anzahl der zu beprobenden Gebinde sowie Position der Probenahme im Gebinde genau festgelegt werden.

Der Referent unterschied die Probenarten
- Identitätsmuster
- Mischmuster
- Hygienemuster
- IPC-Muster
und gab Beispiele für deren Durchführung, die dazu die notwendigen Räumlichkeiten, die Ausrüstung und die Probenahmegefäße. Den Anschluss seiner Ausführungen bildete das Thema Umfang und Lagerung von Rückstellmustern, bei dm Herr Middelberg den neuen Annex 19 zu Rückstellmustern vorstellte (Inkrafttreten am 01.06.2006)
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Entwicklung analytischer Methoden und Methodentransfer
Breiten Raum nahm bei dieser Veranstaltung natürlicherweise die Entwicklung von Analysenmethoden, der evtl. Methodentransfer sowie die Validierung der Analysenmethoden ein. Dr. Ralph Nussbaum von Analytical Services beschrieb zunächst die systematische Vorgehensweise bei der Methodenentwicklung unter Berücksichtigung der zu beachtenden Richtlinien:
- Analytische Fragestellung/Aufgabe
- Suche einer geeigneten Methode
- Berücksichtigung von Richtlinien
- Methodischer Aufwand
- Zweck der Methode (IPC, Freigabe oder Stabilitätsprüfung)
- Art der Probe (Rohstoff, Hilfsstoff, Wirkstoff, Intermediate, Fertigarzneimittel)
- Zweck der Methode (Reinheit, Gehalt, Verunreinigung)

Er ging auch auf die Beschränkung des analytischen Aufwands unter Berücksichtigung der differenzierten Anforderungen an diese Methoden in den Entwicklungsphasen eines Arzneimittels ein:
- Toxikologische und klinische Studien Phase 1
- Klinische Phase 2
- Klinische Phase 3
- Registrierung/Zulassung

Maßstab für diese Anforderungen war die ICH-Guideline Q3A (R).
Als Beispiel diente hier die Entwicklung einer HPLC-Methode, deren zu berücksichtigende Methodenparameter sowie Prüfung ihrer Zuverlässigkeit (System Suitability Test). Er wies aber auch darauf hin, dass Methoden nur ihren eigentlichen Zweck erfüllen müssen, nicht unnötig kompliziert und in normal ausgestatteten QC-Labors etablierbar sein sollen, und schließlich müssen sie unter Beifügung von Beispiel-Chromatogrammen detailliert beschrieben werden.
Ein Methodentransfer kann aus diversen Gründen erforderlich werden, und muss sehr gut vorbereitet werden. Hierfür ist ein Transferprotokoll zu erstellen, welches folgende Punkte enthalten sollte:
- Genaue Methodenbeschreibung mit Beispielprotokollen
- Festlegung der Zuständigkeiten
- Probenfestlegung und deren Aufbereitung
- Untersuchungsparameter
- Ergebnistabelle
- Freigabe-Entscheidung

Zum Schluss dieses Kapitels erläuterte Dr. Nussbaum auch noch die Vorgehensweise beim Auftreten von Abweichungen und deren mögliche Ursachen.
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Validierung von Analysenmethoden
Gemäß Definition des Begriffs Validierung ist deren Ziel der Nachweis der Eignung einer analytischen Methode für den eingesetzten Zweck. Dennoch steht am Beginn einer Methodenvalidierung die Festlegung: Was muss validiert werden, wie groß muss der Validierungsaufwand sein, und welche Richtlinien sind zu beachten? Nach Dr. Nussbaum sind dies die ICH-Guidelines Q2 A und B sowie die entsprechenden FDA-Guidances. Auch Methoden aus Pharmakopöen (z.B. USP, EP, BP) können herangezogen werden und den Aufwand deutlich einschränken. Zum Umfang einer Validierung zählen unbedingt die folgenden Parameter:
- Spezifität
- Linearität
- Arbeitsbereich
- Richtigkeit
- Präzision
- Detektionsgrenze
- Bestimmungsgrenze
- Robustheit

Dr. Nussbaum schilderte ausführlich die Durchführung einer Validierung mit Erstellung des Validierungsplanes und Bestimmung der genannten Parameter mit den dabei anzuwendenden statistischen Methoden. Zum Schluss seines Vortrags ging er noch auf die Erstellung des notwendigen Validierungsberichtes und dessen Freigabe ein.
Den Abschluss der Fortbildungsveranstaltung bildete ein sehr praxisbezogener Workshop mit dem Thema Methodenvalidierung.
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